Akciğer Tümörleri Ders NotuBu patoloji ders notu, tıp fakültesi 3. sınıf öğrencilerine akciğer tümörleri konusunda bilgi vermek için hazırlanmıştır. Akciğer hastalıkları ayrı bir ders notu olarak düzenlenmiştir. Buradaki bilgiler, başka kaynaklardan elde edilebilecek daha ayrıntılı bilgilerin gözden geçirilmesine yardımcı olmayı amaçlamaktadır. (Güncelleme: Aralık 2004)
Giriş, genel bilgilerAkciğer ve pleuranın tümörleri benzer klinik ve radyolojik belirtiler oluşturabilirler. Yaklaşık %90 kadarı kötücül (malign) olan bu tümörler arasında etiyolojik ortak noktalar da bulunmaktadır. İnsanlardaki ölümcül kanserlerin en sık görülenlerinden biri de, birkaç histopatolojik tipi bulunan akciğer kanseridir. Kansere bağlı ölümlerin yaklaşık üçte biri akciğer kanseri nedeniyledir. Bu kanser, genellikle bronşlar düzeyinde geliştiği, bronş mukozasındaki hücrelerden kaynaklandığı için bronş kanseri olarak da adlandırılmaktadır. Pleuranın kötücül tümörleri nadir olmalarına rağmen, çevresel etkenlerin kanser gelişimi üzerindeki etkilerini vurgulama açısından özel bir önem taşımaktadırlar. Akciğer tümörleriİyicil (benign) tümörlerHıyalin kıkırdak adaları ve bronş mukozasına benzer epitelle örtülü kistik yapılar iceren hamartomalar sıkça görülürler. Büyüme yetenekleri sınırlı olan bu lezyonlar tanımları gereği nonneoplastiktirler. Akciğer dokusundaki mezenkimal hücreler yönünde farklılaşan fibroma, lipoma, leiomiyoma, hemangioma, kondroma ve hemangioperisitoma gibi tümörler nadir görülürler. Tüm bu lezyonlar, tarama amacıyla çekilen akciğer grafilerinde benzer görünüm oluştururlar. Çıkarılmaları, kesin tanı konulmasının ve kötücül lezyonların ayırıcı tanılarının yapılabilmesinin çoğu kez tek yoludur. Bu tümörlerin etyolojisi ve patogenezi ile ilgili özel bilgimiz yoktur. Kötücül (malign) tümörlerSınıflandırmaAkciğer kanserleri histolojik tiplerine göre sınıflandırılır. Tümör hücrelerinin ışık mikroskopu ile yapılan incelemelerde saptanan görünümlerine dayanan bu sınıflandırma, özellikle uygun tedavi biçiminin seçimini yönlendirme açısından anlamlıdır. Bunların en sık görülenleri adenokarsinoma ve yassı epitel hücreli karsinomadır. Onları küçük hücreli karsinomlar izlemektedir. Değişik serilerde sıklıkla ilgili sayıların farklılık göstermesi, tanıda kullanılan morfolojik ölçütlerin standart olmayışındandır. Adenokarsinomanın görülme sıklığının gittikçe artmakta olduğu düşünülmektedir. Pratikte en önemli ayrım bir akciğer kanserinin küçük hücreli olup olmadığının belirlenmesidir. Bu ayrım, ana tedavi yaklaşımı konusunda belirleyicidir.
Etiyoloji ve patogenezAkciğerin kötücül malign tümörlerinin etiyolojisinde, solunan havadaki kanser oluşturucu maddelerin ve özellikle sigara dumanının rolü olduğu kesin olarak bilinmektedir. Bu kesinlik, klinik gözlemlere, istatistiklere ve sigara dumanında yüzlerce toksik ve kanser yapıcı maddenin (polisiklik aromatik hidrokarbonlar ve nitrozamin gibi) bulunuşuna dayanmaktadır. Günümüzde akciğer kanserlerinin yaklaşık %80 (kadın)- %90 (erkek) kadarının sigara kullanımı ile ilişkili olduğu düşünülmektedir. Günde içilen sigara sayısı, kaç yıl sigara içildiği ve içenin dumanı içine çekme derecesi, kanser gelişmesi riski ile doğru orantılıdır. Uzun süre çok miktarda sigara içenler sigarayı bıraksalar bile, etiyolojisinde sigara dumanı bulunan kanserlere yakalanma olasılıkları -azalmakla birlikte- sigara içmeyenlerin düzeyine inmez. Akciğer kanseri tanısı konulanların %90 kadarı bu kanserden dolayı ölür. Sigara kullananların oranı, gelişmiş ülkelerde 1970’lerden bu yana azalmakta, az gelişmiş ülkelerde ise artmaktadır! Asbestosis ve iyonlaştırıcı radyasyon da akciğer kanseri oluşması riskini artırır. Asbestozun akciğer kanseri oluşturma olasılığı (x5) sigara kullanımı (x10) ile birlikte olduğunda, normal popülasyondan yaklaşık 50 kat daha fazladır. Akciğerdeki epitel hücrelerinde kanser yapıcı maddelerin etkisiyle oluşan mutasyonların ve diğer genetik zedelenmelerin onkogenleri uyardığı ve/veya kanser baskılayıcı genleri işlevsiz bıraktığı gösterilmiştir. Uzun süre sigara kullananlarda, bronş epiteli hücrelerinde DNA onarımı yeteneği, sağlıklı kişilere göre yaklaşık 5 kat azalmıştır. Akciğer kanserinde etkili onkogenler:
“Genomun bekçisi” olarak adlandırılan, 17nci kromozomun kısa kolunda yer alan p53 tümör baskılayıcı geninin mutasyonları akciğer kanserlerinde sık görülür. Küçük hücreli karsinomların %70, diğerlerinin %50 kadarında p53 mutasyonu saptanır. Bu mutasyon, hemen her zaman, sigara gibi çevresel etkenler tarafından oluşturulur. Sigara içenlerde görülen p53 mutasyonları, içmeyenlerde görülenlerden tümüyle farklıdır. Patogenezde önemli yeri olan diğer iki tümör baskılayıcı gen FHIT (fragile histidine triad gene, 3p14.2) ve p16’dır (9p21). Bu genlerde de; metaplazi, displazi, karsinoma in situ dönemleri boyunca morfolojik anormalliğin şiddetine paralel olarak artan sıklıkta mutasyonlar görülür. Akciğer kanserinde etkili baskılayıcı genler:
Kanser yapıcı maddelerin kanser oluşturmaları icin onyıllarla söylenen sürelere gereksinme vardır. Bu süre icinde solunum yolu mukozasında saptanan yassı epitel metaplazisi, bir kötücül tümör gelişebileceğinin habercisidir. Metaplazi alanlarındaki hücrelerde oluşan normal dışı biçim ve büyüklük değişmeleri, kötücül tümörlerde saptanan düzeye ulasabilir. Bu durum displazi olarak adlandırılır. Bu anlamıyla displazi, neoplazi öncüsü bir lezyondur. Balgam örneklerinde yapılan taramalarda ve otopsi calışmalarında, sigara içen kişilerin solunum yolu mukozalarında, sigara içme dereceleri ile orantılı olarak metaplazi ve displazi saptanmıştır. Bu bulgular, sigara içmeyenlerde seyrektir. Tümör nedeniyle çıkarılan akciğerlerin tümörsüz kısımlarında da metaplazi, displazi ve karsinoma in situ sık olarak saptanır. Filtreli sigaraların yaygınlaşması sigaraların son 20-30 yılda daha “yumuşak” (daha az nikotinli) olmaları ile akciğer kanserlerinin görülme sıklığında belirgin bir değişiklik olmazken; histolojik tiplerin birbirine oranı değişmiş ve adenokarsinoma sıklığı gittikçe artmıştır. Günümüzde, yeni tanı konulan olgular arasında adenokarsinoma en sık karşılaşılan histolojik tiptir. Klinik ve radyolojik özelliklerAkciğer kanseri çoğunlukla 50 yaşın üzerinde görülür. Önceleri erkeklerde daha sık görülmekteyken, sigara kullanımının yaygınlaştığı toplumlarda kadınlarda görülme oranı da yükselmiştir. Günümüzde, Amerika Birleşik Devletlerinde hem kadınlarda hem erkeklerde kansere bağlı ölümlerin en çoğunu akciğer kanseri oluşturmaktadır. Bu ülkede, akciğer kanserine bağlı ölümlerin sayısı meme, kalın bağırsak ve prostat kanserine bağlı ölümlerin toplamından fazladır. Bizim toplumumuzda, kadınlarda görülme sıklığı sigara kullanımına paralel olarak artmakta ve erkeklerdeki orana yaklaşmaktadır. İlk belirtiler öksürük, kilo kaybı, göğüs ağrısı ve dispnedir. Bu belirtiler, bazıları zaten kronik bronşitli olan olgularda genellikle dikkatten kaçabilecek niteliktedir. Akciğer grafilerinde lezyon görüldüğünde, hastaların çoğu tedavi açısından şanslarının azaldığı bir dönemde bulunurlar. Tedavi, kısmen tümörün histopatolojik tipine de bağlı olduğundan, biyopsi gereklidir. Biyopsi, bronkoskopik olarak veya transtorasik yöntemle yapılabilir. Balgamın sitolojik olarak incelenmesiyle de, bronş lümenine doğru büyümüş tümörlerin tanısı konulabilir. Ucuz ve kolay olan bu tanı yönteminden istenen verimin alınabilmesi için, üstüste 3-5 gün sabah ilk balgamların incelenmesi ve hastanın balgam çıkarabilmesi icin gerekirse ilaç kullanılması önerilir. Tanı, transtorasik veya transbronşiyal iğne aspirasyonu ile de konulabilir. Akciğer kanserlerine paraneoplastik sendromlar eşlik edebilir. Bu sendromlar kanserin ilk bulgusu da olabilir. Bunlar arasında hiponatremi, hiperkalsemi, myasteni, periferal nöropati ve jinekomasti sayılabilir. Paraneoplastik sendromlar en sık olarak küçük hücreli karsinoma ile birlikte görülürler. Akciğer apeksinde yerleşen, Pancoast tümörü olarak adlandırılan tümörler paratrakeal alanı ve servikal sempatik sinir ağını infiltre ederek Horner sendromuna yol acabilirler. Bu sendromda; ptosis, miyosis, enoftalmi ve anhidrosis görülür. Sekizinci servikal, birinci ve ikinci torasik sinirlerin invaze olması durumunda ise omuza ve ulnar bölgeye yayılan ağrı karakteristiktir. Yassı epitel hücreli karsinomlar, küçük hücreli karsinomalar, büyük hücreli karsinomalar ve bazı adenokarsinomalar ana bronşlara yakın kısımlarda yerleşirler. Akciğerin periferinde (pleural yüze yakın) yerleşen tümörler daha az sayıdadır ve bunların çoğunluğunu adenokarsinomalar oluşturur. (Resim 1) Akciğer kanserleri, hiler ve mediyastinal lenf düğümlerinin yanısıra, kan dolaşımı yoluyla da yayılırlar. Her iki böbreküstü bezine metastaz, akciğer karsinomlarında diğer karsinomlara göre daha sık görülür. Bunun lenfatik yolla olduğu düşünülmektedir. Karaciğer, beyin ve vertebra metastazları da sıktır. Sık görülen karsinomlarAdenokarsinomaBronşiyal olarak adlandırılan tip, kadınlarda ve sigara içmeyenlerde daha sık görülür. Bu tür karsinomlar akciğerin periferal kısımlarında yerleşmeye ve pleural sıkatrizasyon ile birlikte olmaya da eğilimlidirler. Tümör, müsin üretebilen atipik epitel hücreleri ile döşeli düzensiz glandüler yapılardan oluşur. (Resim 2) Diferansiasyon derecesi azaldıkca, glandların seçilmesi zorlaşır ve görünüm, büyük hücreli karsinomalardakine benzer. Yassı epitel hücreli karsinomaya göre daha yavaş büyür; ancak, prognozu ondan çok farklı değildir. Yassı epitel hücreli karsinomaGenellikle ana bronşlara yakın kısımlarda, bronş lümenine doğru büyüyen, sert, ülsere bir nodül biciminde ortaya çıkar. Lümeni tıkayabilir, çevre dokulara invazyon yapabilir. Tanı konduğunda çoğu olguda lenf nodu metastazı da vardır. Akciğer karsinomlarının en sık görülen tiplerinden biridir. Bizim ülkemizde, en sık görülen histolojik tiptir. (Amerika Birlesik Devletlerinde adenokarsinoma en sık görülen tip durumuna gelmiştir). Yassı epitel hücreli karsinomaların iyi diferansiye olanlarında, keratinizasyon ve hücreler arasında tonofilamentler kolayca saptanabilir. (Resim 3) Keratinize hücreler, parlak eozinofilik sitoplazmaları ile ayırdedilirler. Az diferansiye örneklerde yassı epitel hücreli karsinoma ile büyük hücreli karsinomanın ayrılması zordur. Bu tür örneklerde yassı epitel yönünde farklılaşmayı göstermek için elektronmikroskopi ve immünohistokimya gibi yöntemlere başvurulması gerekebilir. Bu kanser, çoğunlukla, yıllardır sigara içenlerde ortaya çıkar. Küçük hücreli hücreli karsinomaAkciğer kanserlerinin en kötü prognozlu olanıdır. Olgun lenfositlerin yaklasık iki katına varabilen büyüklükte hücrelerden oluşur. Hemen yalnızca çekirdekten oluşmuş gibi duran bu hücreler, kolayca zedelenebilir bir yapı gösterirler ve biyopsi işlemi sırasında ezilerek tanınmaz duruma gelebilirler. Nükleolus genellikle belirsizdir. Balgam örneklerinde tanınmaları daha kolay olabilir. Elektron mikroskopla yapılan incelemelerde sitoplazmalarında nörosekretuar granüller saptanan bu hücrelerin bir başka morfolojik özelliği de, komşu hücrelerin birbirleri üzerinde iz bırakmasıdır. (Resim 4). Kücük hücreli karsinoma neredeyse yalnızca sigara tiryakilerinde görülen bir tümördür. Bu olgularda, aşırı kilo kaybı, hiponatremi ve Cushing sendromu gibi paraneoplastik sendromların sıklığı da diğer tiplere göre daha yüksektir. Mediyastinal yapıların tutulumu çok sıktır. Karın organları, kemikler ve beyinde tanı anında metastaz bulunması şaşırtıcı değildir. Tanı konduğu sırada metastazı olan ve tedavi edilmeyen/tedaviyi kabul etmeyen hastalar birkaç hafta içinde kaybedilirler. Büyük hücreli hücreli karsinomaAnaplastik özellikler gösteren bu karsinoma, diğer tiplere göre daha iri ve daha atipik çekirdekli hücrelerden oluşur. Tanımı gereği, bu tümörde keratinizasyona veya glandüler farklılaşmaya rastlanmaz. "Dev hücreli", "iğsi hücreli" ve "berrak hücreli" tipleri tanımlanan bu tümör, adenokarsinomaların ve yassı epitel hücreli karsinomaların tanınamayacak ölçüde az farklılaşmıs tiplerini içermektedir. Yukarıdaki tiplere göre daha seyrektir. EvrelendirmeEvre ve histolojik tip ayrımı yapılmaksızın, tüm akciğer kanserleri tek bir grup olarak düşünüldüğünde; hastaların % 35 - 40 kadarı 1 yıl, yalnızca %15 kadarı 5 yıl yaşama şansına sahiptir. Erken evrelerde prognoz daha iyi olmakla birlikte, hastaların pek azı bu evrelerde saptanabilmektedir. Evrelendirme, TNM (Tümör, Lenf düğümü, Metastaz) sistemine göre yapılır. Genel olarak, küçük ve metastaz yapmamış bir tümör düşük evreli, büyük ve metastazları olan bir tümör ileri evrelidir. Düşük evreli olgularda uygun tedavi ile tam iyileşme şansı vardır. Ancak, hastaların pek azı bu evrelerde saptanır. Evrelendirme ile ilgili kurallar özet olarak şöyledir: Evre I: Metastaz yoktur. Tümör 3 cm'den küçük çapta ve tümüyle akciğer parankimi ile çevrilidir. Visseral pleuraya değen tümörler bile, karinadan en az 2 cm uzakta ise evre I kabul edilirler. Cerrahi tedaviden en çok yarar gören grup budur. Ancak, bu gruba giren hasta sayısı çok azdır. Evre II: Yukarıdaki nitelikte bir tümör aynı taraf peribronşiyal ve/veya hiler lenf düğümlerine metastaz yapmıştır. Cerrahi tedavi başarılı sonuç verebilir. Evre III: Çevreye (göğüs duvarı, diyafragma v.b.) invaze veya karinaya çok yakın tümörler bu gruptadır. Supraklaviküler veya karşı taraf hiler/mediyastinal lenf düğümlerine metastaz yapanlar (evre IIIB) cerrahi tedaviye aday sayılmazlar. Hastaların çoğu evre III grubundadır. Evre IV: Uzak organ metastazı olan tümörler. Bunların cerrahi tedaviden yarar görmeleri beklenmez. Diğer tümörler
Bronşiyoloalveoler karsinomaHemen her zaman akciğerin periferal kısımlarında yerleşen bu tümör, tek veya birkaç nodül biçiminde olabileceği gibi, radyolojik olarak pnömoniyi taklit eder biçimde de ortaya cıkabilir. (Resim 5) Müsin üreten, silindirik veya kübik epitel hücrelerinden oluşan tümörde glandüler ve papiller yapılar izlenir. Çoğunlukla iyi diferansiye olan bu tümörü oluşturan hücreler, alveol çatılarını koruyarak çevreye yayılabildikleri için, hem radyolojik olarak yanıltıcı olabilir, hem de intraoperatif histolojik inceleme işlemi sırasında tanı yanılgılarına neden olabilirler. Terminal hava yollarındaki epitel hücrelerinden kaynaklandığı düşünülen bu tümör, hemen her yaşta görülebilir. Prognoz, akciğerin yukarıda tanımlanan tümörlerindekine göre daha iyidir. Birden çok odağın bulunuşu ve pnömoni benzeri görünüm prognozu olumsuz etkiler. Karsinoid tümör (bronşiyal karsinoid)Tüm akciğer tümörlerinin % 1 kadarını olusturan karsinoidler, önceleri bronşiyal adenoma olarak adlandırılmışlardır. Bronş mukasındaki nöroendokrin hücrelerden (Kulchitsky hücreleri) kaynaklandıkları düşünülen bu tümörlerin çoğu, ana bronşlar ve bunların ilk dallarında, lümene doğru büyüyen, üzeri normal mukoza ile kaplı polipoid kitleler biçimindedir. (Resim 5) Tümör, vasküler bir stroma üzerinde yuvalar ve kordonlar oluşturan, belirgin atipi ve mitotik aktivite göstermeyen, yuvarlak çekirdekli hücrelerden oluşur. Elektronmikroskobik yöntemlerle bu hücrelerin sitoplazmalarında nörosekretuar granüller gösterilebilir. Lenf nodu metastazları sıkça görülmesine rağmen, karsinoid ölümcül bir tümör değildir. Karsinoidi, kücük hücreli karsinomu da içine alan bir "nöroendokrin tümörler" grubunun en iyicil davranışlı olanı biciminde değerlendirmek de mümkündür. Klinik gidiş ve morfoloji bakımından bu ikisi arasında yer alan tümörlere atipik karsinoid denilmektedir. MetastazlarAkciğerin en sık görülen kanserleri, sekonder olanlarıdır. Bundan, kısmen de olsa, akciğerin kan dolaşımındaki özel yeri ve dolaşıma karışan tümör hücreleri icin bir süzgeç rolü oynaması sorumlu tutulabilir. Metastatik karsinoma ve sarkomalar genellikle birden çok sayıda, pleural yüze yakın nodüller biciminde bulgu verirler. Bronş lümeninde kitle oluşturan metastazların nadir olması, primer-metastatik tümörlerin radyolojik ayırıcı tanısında dikkate alınır; tek ve ana bronşlara yakın bir kitlenin primer olduğu düşünülür. Pleura tümörleri
İyicil tümörlerPleural fibroma olarak da adlandırılan benign fibröz mezotelyoma dışındaki tümörler son derece nadirdir. Hyalinize kollagen fibrilleri ve fibroblasta benzer görünümlü mezotel hücrelerinden oluşan bu tümör, çoğu kez asemptomatik kişilerde ve pleural yüzeye bir sapla bağlı olarak bulunur. (Resim 6, sol) Bası yaptığı akciğer dokusunda atelektazi ve diğer komplikasyonlar görülebilir. Asbestosis ile ilişkisi yoktur. Kötücül tümörlerSeyrek görülen bir tümör olan malign mezotelyoma, olguların yaklaşık % 90’ında yıllarca ve/veya yüksek miktarda asbeste maruz kalma ile ilişkilidir. Baska bir deyişle, asbestle karşılaşmayanlarda görülmesi olasılığı düşüktür. Öte yandan, asbestosisli olgularda akciğer kanseri görülmesi riski, hele bir de sigara içiyorlarsa, normal popülasyondakinin yaklasık 100 katı artmıştır. Dolayısıyla, asbestosis olgularında en sık görülen malign tümör, akciğer kanseridir. Bu risk artışına yol acan asbest lifleri amfiboller grubunda yer alan, düz ve kırılgan yapılardır. Bunların en zararlıları "krosidolit" ve tremolit"tir. Çoğu 50 yaşını gecmis olan hastalarda; göğüs ağrısı, soluk alma güçlüğü ve tekrarlayan, kanlı pleural sıvı toplanmaları görülür. Malign mezotelyoma, hem epitelyal hem mezenkimal yönlerde farklılaşma gösterebilen hücrelerden oluşan (bifazik) bir tümördür. Bu komponentlerden birinin baskın olup olmadığına göre, histolojik olarak şu tipler ayırt edilir:
Epiteliyal tipin histopatolojik olarak bir adenokarsinomadan ayırdedilmesi son derece güç olabilir. Adenokarsinomalarda immünohistokimyasal yöntemle CEA (karsinoembriyonik antijen) ekspresyonunun gösterilmesi; mezotelyal lezyonların ise calretinin ile işaretlenmesi ayırıcı tanıda yardımcı olabilir. Metastatik karsinomalar ve reaktif mezotel proliferasyonları da malign mezotelyomanın morfolojik tanısını güçleştirir. Deneyimli olmayan kişiler özellikle sitolojik tanıda yanılabilirler. Akciğeri zırh gibi saran her mezotelyal lezyon, mezotelyoma değildir; nadiren de olsa, otopsi ile bile kesin tanı konulamayabilir. Tümör, akciğeri kuşatacak bicimde pleura boyunca yayılır. (Resim 6, sağ) Akciğer parankimine invazyon belirgin olmamasına rağmen, prognoz kötüdür; olguların yaklaşık yarısı bir yıl icinde kaybedilir; iki yıldan uzun süre yaşanması nadirdir. Semptomların tedavisi amacıyla dekortikasyon (lezyonlu pleural dokunun çıkarılması operasyonu) yapılabilir. Siteden beklentilerinizi ve bu yazı hakkında görüşlerinizi yazabilirsiniz:
patoloji
|
