Kolestatik Karaciğer Hastalıklarının Histopatolojisi

Genel Bilgiler

Safranın üretimi ve safra yollarına atılması, karaciğerde gerçekleşir. Karaciğer, aynı zamanda safra geri emilimi ile oluşan döngüde de yer alır. Bu özellikleri ile safra metabolizmasının ana öğesi olan karaciğerde, rutin histopatolojik incelemede safra görülmez! Şaşırtıcı gibi olan bu durum, kolestatik karaciğer hastalıklarının değerlendirilmesi açısından bir şanstır; çünkü, karaciğerde safra pigmenti görülüyorsa, patolojik bir durum olduğu kesindir!

Kolestaz, duodenuma safra akımının azalması veya durması olarak tanımlanır. İzole hiperbilirubinemiler, kolestaz teriminin kapsamı dışında tutulurlar.

Safra, ışık mikroskobunda yeşil-kahverenkli bir pigment olarak izlenir. Safrayı boyayan özel boyalara genel olarak gereksinme olmaz; Hematoksilen-Eozin ve Prusya mavisi yöntemleri çoğu kez safrayı ayırt edilebilir biçimde gösterirler. Pigment, hepatositler arasındaki kanalcıklarda (kanaliküler) bulunabileceği gibi, hepatositlerin sitoplazmasında da (intrasitoplazmik) olabilir. Safra duktuslarının lümeninde safra pigmenti görülmesi (duktal kolestaz) nadirdir; safra kanalını döşeyen epitel hücrelerinde pigment bulunmaz. Kolestaz, safra pigmenti birikimi dışında morfolojik bulgular da oluşturabilir. Hepatositlerin aşırı şişme göstermesi ile karakterize "kolat stazı", parankim hücreleri arasına safra sızması ile oluşan "safra gölcüğü" ve "safra infarktüsü" bu bulgular arasındadır. Kolestaz, hepatositlerin hücre iskeletini zedeleyerek Mallory cisimciklerinin oluşmasına da neden olabilir. Safra pigmentine reaksiyon olarak hepatositler, pigment çevresinde glandüler epitel biçiminde dizilebilirler (psödoglandüler görünüm). Tüm bu morfolojik bulguların zonlardaki dağılımı ve şiddeti, etiyolojik değerlendirmelere ışık tutar.

Sınıflandırma

İşlevsel açıdan, kolestazlar "ekstrahepatik - intrahepatik" olarak sınıflandırılabilir. Bu iki grup kolestazın klinik-laboratuar bulgularının yanısıra, histopatolojik bulguları da her zaman birbirinden kolayca ayrılamayabilir. Kolestazları "çocuklarda" ve "erişkinlerde" görülenler diye iki gruba ayırmak da mümkündür. Bu ayırım, söz konusu iki yaş grubunda ayırıcı tanı spektrumunun değişik olması nedeniyle önemli olabilir. Histopatolojik olarak bakıldığında, kolestazın hangi zonda, hangi mikroanatomik yapı ile ilişkili olarak bulunduğunu dikkate alan bir gruplandırma yapılabilir. "Kanaliküler, intrasitoplazmik, periportal, duktuler, duktal" biçimindeki bir ayrım, patoloğun ayırıcı tanı listesini daraltmakta yardımcıdır. Sınıflandırma endişesi taşımadan, kolestazın görülebileceği tüm karaciğer hastalıklarını sıralamak gibi bir yaklaşım, çok uzun ve kullanışsız bir liste üretecektir. Çünkü; kolestaz, birbiri ile hiç ilgisi olmayan pek çok karaciğer hastalığında görülebilmekte ve bazen ana bulgu bile olabilmektedir. Örneğin bir bakır metabolizması bozukluğu olan Wilson hastalığı kolestaz ile seyredebilir. Ansiklopedik olma iddiası taşımayan bir liste aşağıdadır:

Kolestaz Görülen Bazı Hastalıklar

Histopatolojik Bulguların Tanısal Önemi

Kolestatik karaciğer hastalıklarının tanısında klinik, serolojik ve biyokimyasal bulgular önemli yer tutar. Çoğu olguda histopatolojik inceleme, tanıyı doğrulamak-kesinleştirmek amacıyla düşünülür. Belli ayırıcı tanı güçlüklerinin aşılmasında da histopatolojik inceleme gerekli olabilir. Karaciğerin homojen, monoton histopatolojik yapısı ve belirgin kompartmanlar göstermeyen mikroanatomisi dikkate alındığında; histopatolojik değerlendirmenin sınırları da ortaya çıkar. Tüm karaciğeri eşit oranda tutmayan hastalıklarda; biyopsi, hastalık hakkında hiç bilgi vermeyebilir. Karaciğerin diffüz olarak tutulduğu durumlarda bile, reaksiyon paternlerinin sınırlılığı nedeniyle, kesin histopatolojik tanı mümkün olmayabilir. Gene de, doğru zamanda alınacak yeterli bir biyopsi çoğu kez bu invaziv işlemin yapılmış olmasına değecek veriler sağlar. Akılda kalması gereken; tüm üstünlüklerine karşın histopatolojik incelemenin her zaman her soruya cevap veremeyeceğidir. Histopatolojik incelemenin verimliliğini artıran unsurlar arasında (zamanlama ve yeterli biyopsi dışında), olgu hakkında elde edilmiş tüm klinik ve laboratuar verilerin patoloğa sunulması da yer alır. Yüzlerce hastalığın kendisini yalnızca 15-20 değişik paternden biri veya birkaçı ile sergilediği karaciğerde, elde klinik veri olmadan bu hastalıklar hakkında yorum yapmak verimli değildir.

Pek çok karaciğer hastalığın ortak son bulgusu sirozdur. Siroz nedenlerinin saptanmasında morfolojik incelemenin katkısı çok sınırlıdır. Bu nedenle, kronik kolestatik hastalıkların ayırıcı tanısında da biyopsinin olabildiğince erken yapılması gereklidir.

Burada, histopatolojik tanı / ayırıcı tanı açısından ön plana çıkan birkaç kolestatik hastalık üzerinde durulacak ve ağırlıklı olarak histopatolojik bulgular ele alınacaktır.

Neonatal Kolestaz

Neonatal kolestaz, safra yollarının atrezisine, değişik etkenlerle oluşabilecek hepatitlere ve doğumsal metabolik hastalıklara bağlı olabilir. Tümünde değişik derecelerde kolestaz ve karaciğer enzimlerinde yükseklik görülebilen bu durumların olabildiğince hızlı biçimde birbirinden ayrılmaları gerekir. Özellikle; bu tablolara yol açabilen bazı atrezi ve kistlerin cerrahi tedavisi açısından, erken tanı önemlidir.

Karaciğer dışı safra yollarının atrezisi, intrauterin veya perinatal inflamasyon ve yıkım ile oluşur. Atretik kısımlarda lenfosit infiltrasyonu ve fibrozis izlenir; safra yolu epiteli ortadan kalkmıştır. Özellikle ilk bir-iki ay içinde yapılacak ameliyatlar ile iyileşme sağlanabilir. Atretik hastaların karaciğer biyopsilerinde en dikkat çekici bulgular, portal alanların geniş, ödemli ve polimorf lökositler ile infiltre olmasıdır. Karakteristik olarak, portal safra kanalları proliferedir. Bu proliferasyon, özellikle neonatal hepatitler ile ayırıcı tanıda önemli bir bulgudur. Panasiner kolestaz (perivenüler alanda daha belirgin) ve prolifere safra kanalcıkları içinde safra bulunması dikkat çeken bulgulardır. Tanıda geç kalındığında ve görünüm sekonder biliyer siroza yaklaştığında, histopatolojik incelemenin değeri azalır.

Neonatal hepatit, viral enfeksiyonlara bağlı olabileceği gibi, doğumsal metabolik hastalıklara da bağlı olabilir. Viral enfeksiyonlarda histopatolojik bulgular etiyoloji hakkında pek bilgi vermezler. Portal alan, mononükleer inflamatuar hücre infiltrasyonu ile genişlemiştir. Hepatositlerde şişme ve multinükleasyon yaygındır. Bu nedenle "dev hücreli hepatit" terimi de kullanılır. Hepatosit dizileri ve retikülin çatısı düzensizleşmiştir. Parankim nekrozu çok hafif olabilir. Kolestaz, genellikle hafif ve intrasitoplazmiktir. Neonatal hepatitin etiyolojisinin bulunması için yapılabilecek özel incelemeler bu yazının kapsamı dışındadır.

Atrezi ile neonatal hepatit arasındaki en önemli histolojik farklar; ilkinde portal alanda kanalikül proliferasyonu olması ikincisinde ise parankim kordonlarının düzensizleşmesi ve parankimal retikülin kollapsıdır. İlk birkaç hafta içindeki biyopsilerde ayırıcı tanı çoğu kez başarıyla yapılır.

Primer Biliyer Siroz - Primer Sklerozan Kolanjit

Görüldükleri yaş, tutulan cins ve immunolojik bulguları arasındaki farklılıklar nedeniyle bu iki hastalığın ayırımı genellikle sorun olmaz. Klinik ve laboratuar bulguların tipik olmadığı olgularda, ERCP’den istenen katkının alınamadığı durumlarda histopatolojik inceleme ayırıcı tanıya katkı sağlayabilir.

Primer biliyer sirozun histopatolojik yönden en büyük özelliği, morfolojik bulgularının değişkenliği ve başka birçok hastalık ile örtüşür olmasıdır. Hastalığın değişik dönemlerinde değişik bulgular görülebileceği gibi, aynı anda karaciğerin değişik kısımlarında farklı morfolojik bulgular sergilenebilir. Hatta, biyopsi materyalinin bir yarısında başka, diğerinde başka bulgulara rastlanabilir. Bu nedenle, en az 2 cm uzunluğunda ve mümkünse birden fazla sayıda biyopsi tercih edilir. Portal inflamasyon, portal alanlarda lenfoid folliküller, safra kanalı epitelinde dejeneratif değişiklikler, güve yeniği nekrozu ve granülomlar görülebilir. Daha ileri olgularda kolanjiyol proliferasyonu, safra kanalı sayısında azalma ve fibrozis bunlara eklenir. (Normalde portal alanların % 80’den çoğunda safa kanalı bulunması beklenir). Kolestaz, daha çok ileri dönemlerin bulgusudur.

Primer sklerozan kolanjitte inflamasyon ve nekroz bulguları dikkat çekici değildir. Karaciğer biyopsilerinin tamamen normal göründüğü de olur. Bazı olgularda da yalnızca safra akımının bozulduğunu gösteren nonspesifik bulgularla (portal ödem, polimorf lökositler, duktuler kolestaz) karşılaşılır. Tanı açısından en değerli bulgular, olguların küçük bir kısmında saptanabilir. Bunlar; periduktal ödem, periduktal konsentrik fibrozistir. Safra kanalı içermeyen, onun yerine fibrotik bir skatrisi bulunan portal alanlar da anlamlıdır. Çok az sayıda olguda safra epitelinin kısmen ortadan kalktığı, periduktal fibrozisin de bulunduğu tipik-tanısal görünümle karşılaşılır. Bu aşamada bile, büyük safra yollarında dikkat çekici bir inflamasyonun bulunmaması ayırıcı tanı açısından önemlidir. Küçük safra kanallarının ortadan kalkması ve yerlerinde lenfosit ağırlıklı bir portal infiltratın bulunması, primer sklerozan kolanjitin bulgularındandır. Parankimal inflamasyon genellikle hafiftir.

Granülomlar -bulunduklarında- primer biliyer siroz tanısını desteklerler. İnterlobüler safra kanallarında konsentrik fibrozis ise, primer sklerozan kolanjitin bulgusudur. Ancak, ayırıcı tanı listesi nadiren yalnızca bu iki hastalığı içerir; granülomalar sarkoidozda da görülebilir, periduktal fibrozise ERCP bulgusu olmayan hastalarda ve taş hastalığında da rastlanabilir. Portal inflamasyon, primer biliyer sirozda genellikle daha şiddetlidir. Klinik ve laboratuar bulguların desteği olmadan bu hastalıkların birbirinden ayrılabilmeleri çoğu kez mümkün değildir.

İntrahepatik - Ekstrahepatik Kolestaz

Erişkin hastalarda ağırlıklı olarak kolestaz ile seyreden tablolarda çoğu kez laboratuar bulguları ve radyolojik inceleme ile kolestazın intrahepatik mi ekstrahepatik mi olduğunu söylemek mümkündür. Arada kalınan durumlarda karaciğer biyopsisi tanıya yardımcı olabilir.

Ekstrahepatik (taş, tümör basısı, striktür v.b) nedenlere bağlı kolestazların ilk 1-2 haftasında karaciğer morfolojisi nonspesifiktir. Bu dönemde yapılacak biyopsilerin ayırıcı tanıya katkıda bulunması olasılığı düşüktür. Büyük portal kolanjiyoller çevresinde ödem ve polimorf lökosit infiltrasyonu, ekstrahepatik nedenleri düşündürür. Bu kanalların lümeninde safra bulunması anlamlı, ancak seyrek görülen bir bulgudur. Ekstrahepatik kolestaz olguların az bir kısmında, periportal alanda (muhtemelen bütünlüğü bozulmuş kanallardan sızan) "safra gölcükleri" bulunabilir. Bunların çevresindeki hepatositlerin nekroza uğraması ile karakterli “safra infarktüsü” patognomonik olabilecek nadir bir bulgudur.

İntrahepatik kolestaz olgularında, kolestazın başlamasından birkaç hafta sonra bile yukarıda özetlenen bulgulara rastlanmaz. Bu tabloların çoğunda perivenüler alanda intrakanaliküler (komşu hepatositler arasında) ve intrasitoplazmik safra pigmenti seçilir. Hepatositlerde şişme ve Mallory cisimcikleri bunlara eşlik edebilir. Yalnızca hepatosellüler birikim ile karakterli kolestazların önemli bölümünden ilaçlar sorumludur. Gebelikte görülen kolestaz ve "benign yineleyen kolestaz" da hepatosellüler birikim ile karakterlidir.

Ayırıcı tanıdaki tüm önemine rağmen, hemen hiç bir bulgunun "tek başına" kesin ayırma gücü olmadığı akılda tutulmalıdır. Örneğin, kanaliküler-hepatositik birikim, yeni başlamış bir ekstrahepatik kolestazda da bulunabilir.

Sonuç

İyi seçilmiş olgularda, tüm diğer bulgular ile birlikte değerlendirilen histopatolojik bulgular, kolestazın etiyolojisinin belirlenmesinde önemli katkı sağlayabilir. Bu katkının doğru, güvenilir ve işe yarar olması için, klinisyen ve patoloğun ellerindeki tüm verileri paylaşmaları zorunludur.