Nicel Patoloji ve Telepatoloji Üzerine*

Giriş

İnsanların organları inceleyerek birtakım çıkarımlar yapmaları en azından eski Mısır uygarlığına kadar dayanıyor. Bu gün uyguladığımız patolojik incelemelerin kuralları ise 100 yıldan daha uzun süre önce Rudolf Ludwig Karl Virchow tarafından belirlenmiş. Yaptığımız mikroskopik tanımların çoğu o dönemden bu yana değişmemiş. Atipi, hiperkromazi, anaplazi diye adlandırdığımız görünümlerin ne tür biyolojik özelliklerin göstergesi olduğu o günlerden beri biliniyor. Virchow yaşasaydı, herhalde kesitlerimize, boyalarımıza ve mikroskoplarımıza hayran olur; kullandığımız terimlere aşina olduktan sonra pekala örneklere bizimkilere benzer tanılar da koyabilirdi. İmmünohistokimya ve elektronmikroskopi ile genetik incelemeleri saymazsak, Virchow'u şaşırtacak fazla birşeyimiz de olmazdı. Örneğin, meme kanserinin hücreleri çok iri olduğunda tümörün daha kötü davrandığını söylesek veya hücrelerin biçimlerinde ve boyanma özelliklerinde görülen değişikliklerin tanı ve prognoz yönünden önemli olduğunu söylesek belki "ne bekliyordunuz ki?" diye bile sorabilirdi! Aynı dönemde pek çok yeni tıp dalının doğduğunu ve bu dallarda tanı ve muayene yöntemlerinin dramatik olarak değiştiğini düşündüğümüzde patolojinin durumu daha da özelleşir. Neden biz hala aynı yöntemleri kullanıyoruz? Daha önemlisi; morfolojik incelemeye dayalı patolojik değerlendirmelerin önemi gittikçe artıyor mu azalıyor mu? Endovajinal ultrasonografi, endolüminal kalın bağırsak ultrasonografisi, yüksek çözünürlüklü deri ultrasonografisi ve manyetik rezonans mikroskopi bizim yaptığımız işi ne ölçüde etkiledi? Eskiden, canlı bireyde organları vücuttan çıkarmadan inceleme olanağı hiç yokken; bu gün, ameliyat öncesi başvurulan görüntüleme yöntemleri bizim işimizi ne ölçüde etkiledi?

Bu sorulara verilebilecek karşılıkların bizi bir özeleştiriye götürmesi kaçınılmazdır: Patoloji, ışık mikroskopik hücresel morfolojiye dayalı kalan asırlık yöntemleriyle klinik gereksinimleri karşılamak için yetersiz kalmaktadır. İğne aspirasyonu uygulamaları bir ölçüde bu eleştirinin dışında gibi görünse de; hemen tüm yöntemlerimizin ortak ve giderilemez bir kusuru vardır: Subjektiflik… Morfolojik bulgular kaynaklarda ne kadar ayrıntılı tanımlanmış olursa olsun; "ak ve kara" dışında kalan lezyonların tümünde aynı sorunlarla karşılaşılır:

1. Aynı patolog aynı lezyona başka bir zamanda başka bir tanı verir;
2. değişik patologlar aynı zamanda aynı lezyona değişik tanılar verir.

İnsan, her koşulda aynı biçimde davranması garantili bir makine olarak tasarlanmamıştır! Yalnız patologların değil, genel olarak insanların karşılaştıkları görüntülere nasıl tanı koydukları tam olarak bilinmemektedir. Temel olarak; görüntü › algılama › karakteristik özelliklerin seçimi › görüntünün basitleştirilmesi › bellekteki benzer görüntüler ile karşılaştırılması › tanı konulması biçiminde bir akış olduğu varsayılmaktadır. Bunlar milisaniyeler içinde ve hemen tümüyle kişinin kontrolü dışında gerçekleşmektedir. Burada, tanı koyma eyleminde belleğin (hafıza) büyük önemi olduğu ortaya çıkmaktadır. Ancak, önemli olan, belleğin güçlü ya da zayıf olması değil; tanı koyma sürecini önceden kestirilemez biçimde etkileyebilir olmasıdır. Bu; kişinin o andaki duygusal durumundan aç veya tok, sinirli veya sakin olmasına kadar pek çok ilgisiz etkenin tanıyı belirleyici olabilmesine neden olmaktadır.

En az bunlar kadar önemli olan bir başka durum da; patolojide iletişim, eğitim ve tanı için kullandığı aracın nitelikleridir. Bu araç DİL'dir. Dilin her türlü iletişimde neden olduğu sorunları bir yana bırakıp; kendi alanımızdan örnekler verelim! Örneğin, "hiperkromazi" ne demektir? Bir çekirdeğin "kroma"sı ne kadar olduğunda "hiper"kromazi olur? Hematoksilen-eozin boyalı örneklerde sitoplazmanın rengini kaç farklı sözcükle anlatabilirsiniz? Gerçekte kırmızının kaç tonu vardır? Renkleri tanımlamada dilin yeterli olduğunu öne sürmek olanak dışıdır; görülebilen ve aygıtlar tarafından ayırdedilebilen renklerin sayısı yeryüzündeki tüm dillerin toplam sözcük sayısından daha fazladır… Dilin, biçimleri anlatma yeteneği de renkleri anlatma yeteneğinden daha üstün değildir. Bir hücrenin biçiminin anormal oluşunu anlatan kaç sözcük biliyorsunuz? Hiç kuşku yok ki bildiğiniz söcüklerin sayısı, hücrenin alabileceği biçimlerin sayısı ile kıyaslanamayacak kadar az olacaktır. Görüntüleri değerlendirirken onları sonsuz değişkeni olan kendi dünyalarından alır ve çok sınırlı sayıda değişkeni olan "sözcükler" dünyasına aktarmaya çalışırız. Örneğin, insanlar -sözcükler ile anlatıldığında- boylarına göre "uzun", "orta" veya "kısa" boylu olabilirler. Oysa, sayılar ile anlatıldığında ve ölçme birimi olarak santimetre kullanıldığında; erişkin, normal insanların boylarının 150 cm ile 200 cm arasında değiştiğini söyleyebiliriz. Bu durumda, insanları 3 yerine 50 gruba ayırmamız mümkün olur. Birim olarak milimetreyi kullanırsak insanları boylarında göre 500 gruba ayırabiliriz. Gündelik yaşantıda bir insanı tanımlamak için kullandığımız "orta boylu, sarışın, zayıfça, açık kahverenkli gözlü" gibi bir tanımı ele alalım. Bu biçimde tanımlanan bir kişiyi kalabalık bir grubun içinden seçip idam edilmeye götürür müsünüz? Olası bir hatanın bedelinin ne kadar yüksek olduğu dikkate alındığında, kimse böyle bir işe kalkışmayacaktır. Oysa, patolojide "hiperkromazi", "atipi" gibi benzer derecede kaba tanımlamalarla yaşamsal kararlar verebiliyoruz. Bu durumda, asıl şaşılması gereken, nasıl olup da "doğru" kararlar verebildiğimizdir!

Patolojide, uyguladığımız yöntemler, kaçınılmaz olarak subjektifliğe neden olmaktadır. Bu subjektiflikten kaynaklanan tanı farklılıkları "gerçek" ve artık "kabul edilemeyecek ölçüde yaygın"dır. Daha çok okuyarak, daha dikkatli olarak, daha fazla özel histokimyasal boya uygulayarak bu subjektifliği olabilecek en az düzeye indirebiliriz belki. Ancak, bu yolla, en basit bir serum bilirubin düzeyi ölçümünün objektiflik düzeyine bile ulaşabilmemiz olanak dışıdır. Ayrıca, morfolojik olarak aralarında hiçbir fark göremediğimiz lezyonların farklı davranış göstermeleri karşısındaki çaresizliğimiz de bizi yeni tanısal ve prognostik yöntemler arayışına itmelidir.

Bu arada, "görüntü analizi ve telepatoloji" biçimindeki konferans başlığı fikrinin bana ait olmadığını da yeri gelmişken belirtmek isterim. Bu fikir Sn. İlhan Tuncer hocama aittir. Onu, ilk anda birbirleri ile pek ilişkisi yok gibi görünen bu iki konuyu tek bir başlık altında toplamaya neyin yönelttiğini merak ettim. Belki, benim her iki konuda da biraz deneyimim olduğunu biliyordu... Belki de; Sn. Tuncer'in bu seçimi bize şu önemli noktayı saptama fırsatı veriyor: Nicel patoloji ve telepatoloji, konvansiyonel patoloji tanılarını daha güvenilir kılmada -biraz bilgisayar kullanarak- başvurulabilecek iki önemli yoldur. Üstelik, günümüzde kullanılan teknoloji açısından ele alındığında; her iki yöntem de benzer donanım gerektirmektedir. Ben bu konuşmada nicel patoloji uygulamalarının özellikle teorik kısmı üzerinde durmayı, telepatoloji konusunda ise daha çok pratik bilgiler vermeyi amaçladım.

Nicel Patoloji - Genel Bilgiler

"Görüntü analizi" diyerek pek de doğru olmayan biçimde adlandırdığımız yöntemlerin temel amacı patolojik incelemelere "objektiflik" getirmektir. Bu nedenle, bu tür yöntemler için "nicel patoloji", "tanısal nicel patoloji" terimlerinin kullanılması yeğlenmelidir. (Nicel=quantitative). Görüntü analizi (image analysis), tıp dışında da yaygın olarak kullanılan bir yaklaşımdır ve temelde, matematiğin özel bir uzmanlık alanıdır. Görüntü analizi amacıyla kullanılan algoritmaların, hesapların tümü matematik teorilerine dayanmaktadır. Bu dala, optik bilimlerin de daha az oranda katkısı vardır. Görüntü analizi uygulamalarının önemli bir kısmını askeri amaçlı "hedef tanıma" projeleri oluşturmaktadır. Tıpta görüntü analizi göreceli olarak daha yakın zamanlarda uygulanmaya başlamıştır. Öte yandan, patolojik tanının daha objektif hale getirilmesi çabaları bugün anladığımız biçimdeki görüntü analizinden çok daha önce başlamıştır. Bu çabalar; hücrelerin belli kısımlarının uzunluklarının, çaplarının, çevrelerinin, koyuluk derecelerinin bugün ilkel bulabileceğimiz düzenekler ile ölçülmesidir. Bugün bilgisayar teknolojisindeki gelişmelere koşut olarak ulaştığımız noktada yaptığımız ölçümler, son derece hızlanmış ve bir parça çeşitlenmiş olmak dışında, temelde bu ilk ölçümlerden farksızdır. Tüm bu ölçümler "morfometri" olarak adlandırılabilir.

• Sitometri: Sitolojik örneklerde yapılan morfometri.
• Histometri: Histolojik kesitlerde yapılan morfometri.
• Karyometri: Hücre çekirdeği ile ilgili ölçümler.
• Mikrofotometri: Belli bir yapının özel koşullardaki ışık geçirgenliğinin derecesinin ölçülmesi. Densitometri ile eş anlamlı olarak kullanılabilmektedir. Bu yöntemle, söz konusu maddenin miktarı değerlendirilebilmektedir.
• Planimetri: Alan veya benzeri iki boyutlu özelliklerin ölçümü.
• Stereoloji: İki boyutlu görüntüler kullanarak, üç boyutlu özelliklerin -hacim gibi- ölçümü.

Günümüzdeki olanaklar ile yapılan tanısal nicel patoloji uygulamalarında ilk adım, rutin olarak değerlendirdiğimiz görüntünün dijital ortama aktarılmasıdır. (Digital karşılığı olarak "sayısal" denmektedir. Ancak, sayısal sözcüğü aslında "numerical" sözcüğünün de Türkçesi olabilir! Bu karışmayı önlemek için, numerical karşılığı olarak "rakamsal" kullanılabilir). Bu amaçla, mikroskopta elde edilen görüntü bir videokamera ile alınarak dijital duruma getirilir. Dijital ortamdaki bu görüntü hemen o an işlenebileceği gibi, bilgisayar ortamında daha sonra değerlendirilmek üzere kaydedilebilir de… Saklanmış dijital görüntü, bir bilgisayar dosyasından başka bir şey değildir. Bu dosya; görüntünün çözünürlüğüne, renklerine, saklama yöntemine, kullanılma amacına göre çok değişik büyüklüklerde olabilir. Örnek olarak, yüksek kaliteli bir görüntü 50-100 sayfalık bir yazının sığabildiği disketlere sığmaz. Dijital bir görüntüyü, saklayabilir, işleyebilir, içeriklerini ayırabilir ve hayal edebileceğiniz her özellik için ölçüm yapabilirsiniz. Dijital bir görüntüde sizin için önemli olan öğelerin daha belirginleştirilmesi mümkün, çoğu kez de gereklidir.

Morfometrik yöntemler ile neler ölçülebilir? Aşağıda, tüm uygulamaları kapsama savı taşımadan, akla ilk gelen örnekler sıralanmıştır. Bunlara, özne konumundaki mikroskopik öğeyi değiştirerek pek çok ekleme yapılabilir. Örnek olarak; çekirdek yerine, dikine kesilmiş bir sinir lifi, kas lifi veya arterin çapı ölçülebilir.

• Tek boyutlu ölçütler
1. Çekirdek çapı (en geniş, en dar, ortalama)
2. Çekirdekçik çapı
3. Çekirdek sayısı, gland sayısı
4. Mitoz sayısı
5. İki çekirdek arası uzaklık
6. Tabaka kalınlığı, bazal membran kalınlığı
7. Çekirdek çevresi
• Alan ölçütleri
  1. Çekirdek alanı, sitoplazma alanı, gland alanı
  2. Seminifer tubulus kesit alanı
• Biçim ölçütleri ve oranlar (hesaplanan ölçütler)
1. Yuvarlaklık indeksi (form faktörü)
2. Ağırlık merkezi
3. Değişkenlik katsayısı (variability)
4. Çekirdek / sitoplazma oranı
5. Villus boyu /kript derinliği oranı
Kromatin kondensasyon paterni
• Stereolojik ölçütler
  1. Çekirdek hacmi
  2. Göreceli hacimler
• Diğerleri
  1. Oryantasyon bozukluğunun derecesi

Nesnenin (object) belirlenmesi, analog ortamdan bilgisayar ortamına geçiş

Patolojik uygulamalarda sık olarak seçilen ve ilgimizin odak noktasını oluşturan nesne hücre çekirdeğidir. Bu, özellikle tümörlerin tanısında hücre çekirdeğinin morfolojik özellikleri üzerinde çok duruyor olmamızdan kaynaklanmaktadır. Ancak, patolojik bir görüntüde yer alan herhangi bir öğe, ilgimizin odak noktasını oluşturabilir. Bilgisayarlı görüntü analizi sistemleri açısından bakıldığında, morfometrik bir çalışmada ölçülecek olacak görüntünün bir astronomik cisme mi, bir insana mı, bir mikroorganizmaya mı ait olduğunun önemi yoktur. Ölçülecek görüntünün bir nesneye ait olması bile gerekli değildir; örneğin, bir endometriyal glandın kıvrımlanma derecesi ölçülebilir.

İlk aşama, görüntünün analog (aslı gibi olan) ortamdan bilgisayar ortamına (0'lar ve 1'lerden oluşan bir evrene) aktarılmasıdır. Daha çok mikroskopik görüntüler ile çalışıyor olmamıza karşın, görüntü analizinin mikroskopik nesneler üzerinde yapılması gibi bir zorunluluk yoktur. Görüntüyü aktaran düzenekte genellikle bir videokamera bulunmaktadır. Bu kameranın özellikleri çalışmanın sonraki aşamalarında önem kazanabilir. Çok yüksek çözünürlüklü görüntüler elde edebilen videokameralar ile elde edilen görüntülerin işlenmeleri ve saklanmaları daha zordur. Ayrıca, bu tür kameralarda poz süresi de uzun olduğu için, ortamdaki titreşimler ve ısı değişiklikleri görüntünün kalitesine etki edebilmektedir. En yaygın olarak kullanılan, 512 x 512 piksel çözünürlüktür. (Pixel=picture element=bir resimde kendine özgü rengi-tonu olan en küçük birim). Monokrom bir görüntü, genellikle, her piksele 0 (siyah) ile 255 (beyaz) arasında bir değer verilerek saklanır. İnsan gözü siyah ile beyaz arasında yaklaşık 20 ton ayırabilmektedir. Bu bile, bilgisayarlı bir ortamda insan gözünün yakalaması mümkün olmayan özelliklerin nasıl yakalanabildiğini kavramaya yardımcı olabilir. RGB (red-green-blue) sistemine göre; renkli bir görüntü, üç monokrom görüntünün (kırmızı, yeşil ve mavi) toplamı biçiminde oluşturulmakta ve saklanmaktadır. Başka renk oluşturma sistemleri de bulunmaktadır. Donanımın gelişmesi ile, çok daha yüksek çözünürlüklü sistemler gittikçe yaygınlaşmaktadır.

Densitometrik çalışmalar için kullanılan renkli videokameraların yüksek kaliteli olmaları gerekir. Bazı firmalar, bu amaçla (daha ucuz olan) monokrom kameraları önermektedirler. Çalışma kolaylığı ve kişisel tercihler dışında, kameranın renkli veya monokrom olmasının genel görüntü analizi açısından büyük bir önemi yoktur. Gülhane Askeri Tıp Akademisi Patoloji Anabilim Dalındaki düzenek, gerçek renkli, 3 çipli bir renkli CCD (charge-coupled device) kamera içermektedir. Monokrom kamera öneren üreticiler (Beckton Dickinson firmasının CAS 200 sistemi gibi), ışık kaynağı ile nesne arasına sabit dalga boylu (belli renkteki) ışığın geçmesine izin veren filtreler yerleştirmektedirler. Bu durumda, incelemeyi yapan kişi, incelenen nesneyi normalde göreceğinden farklı renklerde (nesnede bulunmayan, sistem tarafından oluşturulan renklerde) veya grinin tonları olarak görebilmektedir. Anabilim Dalımızda kullanılan AutoCyte ve Zeiss Vision sistemlerinde, ayrıca, daha yaygın olarak tanınan SAMBA sisteminde, renkli videokamera kullanılmakta, belli renkteki istenmeyen kısımların ayıklanması işlemi yazılım düzeyinde gerçekleştirilmektedir. DNA ploidisini değerlendiren densitometrik çalışmalar dışında; videokameranın renkli olup olmaması, incelemenin sonuçlarını belirleme açısından önemsizdir. (Bilgisayar, "frame grabber", videokamera, mikroskop ve yazılımdan oluşan "profesyonel" görüntü analizi düzenekleri 25-50 bin Amerikan doları etmektedir. Bunun çok altında bedellerle de aşağı yukarı aynı perfomansı yakalama olanağı vardır. Öte yandan, yedekleme birimleri, özel yazıcılar ve özel videokameralar kullanıldığında fiyat 100 bin doların üzerine de çıkabilir).

Videokameranın ilettiği görüntü, aynen mikroskopta incelediğimiz gibi, hareketlidir. Işık ayarını değiştirdiğimizde veya şaryoyu oynattığımızda, görüntü de değişir. Bu değişken görüntüyü dondurup adeta onun bir fotografını çeken ve bu fotoğrafı sayısal (digital) ortamda saklanabilir/işlenebilir duruma getiren "frame grabber" adlı bilgisayar parçasıdır. Frame grabber'ın yakaladığı görüntü işlenmeye hazırdır. Bu görüntünün bilgisayar ortamında kalıcı olarak saklanması istenirse, bir dosya halinde saklanması gerekir. En yaygın olarak kullanılan dosyalama formatları şunlardır: BMP, GIF, TIFF, JPEG, TARGA. Bu formatlar, görüntü dosyasının boyutunu (diskte kapladığı yeri) azaltan formüller de içerirler. Bu biçimde saklanan görüntülerin kaliteleri kısmen de olsa değişir. Yukarıda sıralanan dosyalardan "BMP" en çok yer kaplayanı, ancak görüntünün aslına en sadık kalanıdır. Ancak, bu dosya tipi görüntü analizi açısından yeterince kullanışlı değildir. GIF formatı, özellikle internet ortamında iletilen görüntüler için çok yaygın olarak kullanılmaktadır. Dosya boyutunu belirgin biçimde kısaltan bu format, görüntü analizi için çok "kayıplı"dır. JPEG formatında, değişik formüller kullanılarak, dosya boyutunun küçültülmesinin mi, görüntünün kalitesinin mi önemli olduğuna göre ayarlamalar yapılabilmektedir. Çok yüksek kalite gerektirmeyen durumlarda bu format tercih edilebilir. Pek çok yazılım, dosyaları bir formattan diğerine aktarmaya yardımcı olmaktadır. Dolayısıyla, herhangi bir başka ortamda, herhangi bir formatta kaydedilmiş görüntüler üzerinde görüntü analizi çalışması yapılabilmektedir. Görüntüler, "mikroskop-videokamera-frame grabber" düzeneği dışındaki yollarla da edinilebilirler. Scanner olarak adlandırılan aygıtlar bu amaçla yaygın olarak kullanılmaktadır.

Bizi ilgilendiren nesnenin /görüntünün çevresinden ne farkı olduğunu belirlemek görüntü analizi çalışmalarının ilk aşamalarındandır. Ton-renk farklılıkları, biçim farklılıkları ve boyut farklılıkları bu amaçla kullanılabilir. Bu farklılıkların belirginleştirilmesi de mümkündür. Örnek olarak, çekirdekler üzerinde çalışılacaksa ve bunlar (diğer kısımlardan farklı olarak) maviye boyanmışlarsa, bilgisayara tüm mavilerin nesneye ait oldukları söylenebilir. Ancak; çevrede çekirdekteki maviliğe çok yakın yapılar varsa, bilgisayar onları da nesne kabul edebilir. Bu sorunu gidermenin değişik yolları bulunmaktadır. Örnek olarak, mavinin insan gözü tarafından seçilemeyecek derecede farklı iki tonu arasındaki fark belirginleştirilerek, bu tonlardan birinin kırmızıya dönüşmesi sağlanabilir. Bu durumda, bilgisayarın neyi nesne olarak seçtiğinin denetlenmesi kolaylaşacaktır. Son aşamada, seçilen nesnenin beyaz, tüm diğer alanların siyah olması (veya aksi) sağlanır. Bu işlem, monitöre yansıtılmadan da gerçekleştirilebilir. Ancak, bu biçimde 1'ler ve 0'lardan oluşur duruma indirgenmiş görüntülerin elde edilmesi görüntü analizi için genellikle zorunludur. İlgilendigimiz şey hücrenin çekirdeği ise, görüntüdeki tüm çekirdekler (ve yalnızca çekirdekler) beyaz; tüm diğer alanlar ise siyah olmalıdır. Bu görüntü "binary" bir görüntüdür. (Resimde, sağdaki görüntü, soldakinin binary biçimi olarak kabul edilebilir; burada bizi ilgilendiren nesne, T-shirt'dür).

Bizi neyin ilgilendirdiği bir kez belirlendikten sonra, ölçümlere sıra gelmektedir. Yukarıdaki örnekte, tişörtün kapladığı alan hesaplanabilir. Tişörtü çevreleyen sınırın ne derecede girintili çıkıntılı olduğu değerlendirilebilir; en, boy saptanabilir. Bu görüntü şablon olarak kullanılarak, asıl görüntüde buna denk gelen kısmın (tişörtün) renginin koyuluk derecesi belirlenebilir.

Verilerin Değerlendirilmesi

Morfometri ile elde edilen verilerin değerlendirilebilir nitelikte olmaları, çalışmanın tüm aşamalarının titizlikle hazırlanmasıyla mümkündür. Hücre boyutları ile ilgili çalışmalarda genellikle 100-200 hücrenin değerlendirilmesi gerekmektedir. Ancak, "pleomorfizm"in bulunduğu durumlarda, bu sayılar yeterli olmayabilmektedir. Ne kadar hücre sayılması gerektiğini belirten birtakım formüller de bulunmaktadır. Bu formüllerde, verilerin istatistiksel değerlendirmeye elverişli sınırlarda olması amaçlanmaktadır. Aslında, genel bir kural olarak, ne kadar çok hücre sayılırsa o kadar sağlıklı sonuç elde edilecektir. Ancak, gerekenden çok hücre sayılması da (yavaş sistemlerde) zaman kaybıdır. Değerlendirilen özellik açısından "normal" olduğu kabul edilen hücrelerden elde edilen ölçüm sonuçlarının standart sapmasının olabildiğince düşük olması gerekir. Standart sapmanın ortalamaya oranının yüzde olarak belirtilmesi olan değişim katsayısı da (coefficient of variation=cv) %5'in altında olmalıdır. Değerlerin dağılımı konusunda fikir veren bu ölçüt, tüm görüntü analizi yayınlarında yer almak zorundadır. Kaynaklarda, değerlendirilen serilerde yer alan normal hücre popülasyonuna ait değişim katsayıları %3,5 ile %10 arasında değişmektedir. Öte yandan, anormal bir hücre popülasyonu için "cv"nin yüksek olması pleomorfizmin derecesini yansıtan önemli bir bulgu olarak değerlendirilir.

Sağlıklı biçimde elde edilmiş ve incelenen hücrelerin özelliklerini doğru biçimde yansıtan değerlerden oluşan bir seri değişik biçimlerde incelenebilir. Bunlar arasında anlamlılık istatistikleri, tek veya çok değişkenli ayırdedici (diskriminant) analizler bulunmaktadır. Ayrıca, bu tür verileri "neural network" veya "rule-based" nitelikte uzman sistem yazılımları aracılığıyla yapay zeka ortamına da almak mümkündür. Son zamanlardaki eğilim genellikle diskriminant analiz yöntemlerinin kullanılması yönündedir.

Örnek Çalışmalar

Nicel patoloji çalışmalarını "morfometrik" ve "densitometrik" olarak iki ana grupta toplamak mümkündür. "Stereolojik" çalışmalar morfometri içinde ele alınabileceği gibi, ayrı bir grup olarak da değerlendirilebilir. Morfometrik çalışmalarda, boy, kalınlık, çevre, çap, iki veya daha fazla ölçüm parametresinin birbirine oranı gibi değerler ve bunlardan elde edilen istatistik ölçütleri konu edilir. Densitometrik çalışmalar, biraz daha pahalı donanım, daha kaliteli yazılım ve daha titiz kalibrasyon gerektirirler. Bu tür çalışmalar, bir boyanmanın yoğunluk derecesini değerlendirerek incelenen örnekte bulunan bir maddenin miktarı konusunda veri sağlarlar. DNA ölçümleri ve bazı immühistokimyasal boyanma analizleri böyledir. Stereolojik çalışmalar ise, belli matematiksel teorileri kullanarak, bir örneğin iki boyutlu görüntülerinden o örneğin üç boyutlu özelliklerini belirlemeyi amaçlar. Hücre çekirdeklerinin kesit alanlarını değerlendirerek hacimlerini bulmak bu tür bir çalışma gerektirir.

Örnek olarak, "çekirdek alanı" ölçümü ile akciğerin küçük hücreli olan ve olmayan kanserlerini birbirinden ayırabilmek mümkündür. Mezotelyoma ve mezotel hiperplazileri de bu ölçüm ile ayrılabilmektedir. Mesanenin değişici epitel hücreli kanserinde derecelendirmenin "objektif" olarak yapılabilmesi gene bu ölçüm ile mümkündür. Kalın bağırsak kanserinde evre 2 kanserlerin iyi ve kötü prognozlu iki gruba ayrılmalarında sitometrik DNA ölçümü tüm diğer yöntemlerden daha yararlı olmaktadır. İnsan gözünün asla farkedemeyeceği "malignancy associated changes" görüntü analizi saptanabilmekte akciğerin kanserlerinin balgam sitolojisi ile taranabilmesi olanağı ufukta görünmektedir.

Burada nicel patoloji ile ilgili en önemli konulardan birine dikkatinizi çekmek istiyorum: Bir nicel patolojik ölçümünün sonucu iki antiteyi birbirinden ayırmada yetersiz olabilir. Hatta, bizim, bildik yöntemler ile yaptığımız ayrımları bazı nicel patoloji yöntemleri yapamayabilir. Bunlar, nicel patolojinin yararsız olduğunu göstermez. Tam aksine, ölçüm ile ayrılamayan iki antiteyi ölçüm yapmadan ayırabiliyor olmak "yanlış" bir özelliği ölçtüğümüzün veya "eksik" ölçüm yaptığımızın kanıtıdır. Öte yandan, mesane kanserinin derecelendirilmesi örneğinde olduğu gibi, kişilerin yaptığı derecelendirmelerde "interobserver" ve "intraobserver" değişkenlik kabul edilemez boyutlara ulaşabilir. Oysa, doğru yapılmış bir nicel patolojik derecelendirmede; sonuç, günün saatine göre, değerlendirmeyi yapan kişisinin yorgunluğuna, dikkat derecesine veya bilgi derecesine göre değişim göstermez. Yalnızca bu bile, nicel patoloji yöntemlerinin kullanılması için yeterli nedendir.

Telepatoloji-Genel Bilgiler

Telepatoloji, patolojide gerektiği kadar kullanmadığımızı düşündüğüm bir yaklaşımın, "konsültasyonun" günümüzdeki uyarlaması olarak görülebilir. Konsültasyon için preparatların veya parafin bloğun bir yerden diğerine taşınması gereğini ortadan kaldırmak ve konsültasyon süresini kısaltabilmek telepatolojinin sağladıkları arasındadır.

Ayrıca, fiziksel olarak birbirlerinden çok ayrı yerlerde bulunan patologların aynı anda aynı örnek üzerinde tartışabilmeleri de mümkündür. Telekonferans olarak adlandırılan etkinliği de bir grup patolog arasında gerçekleştirebilirsiniz. Telepatolojinin ucuz, kolay ve neredeyse bedava olan türüne "statik telepatoloji" adı verilmektedir. Bu yöntemde, bir videokamera ve "frame grabber" yardımıyla bilgisayar ortamına aktarılan tanısal görüntüler internet aracılığıyla konsültasyonu yapacağınız kişi veya kuruma gönderilir. Görüntüleri kendi bilgisayarında değerlendiren konsültan da kendi görüşünü size aynı yolla bildirebilir. Bu yöntem, hem patologların eğitimi hem de hastalara daha doğru tanının daha kısa zamanda konulabilmesi için son derece yararlı olabilir. AFIP, Amerika Birleşik Devletleri dışından bu biçimde gönderilen konsültasyon isteklerini ücretsiz yanıtlamaktadır. "Dinamik telepatoloji" yöntemi ise çok değişik donanım seçenekleri ile yapılabilmekte, her iki tarafın aynı anda aynı örnek üzerinde değerlendirme yapabilmesine olanak sağlamaktadır. Bu yönüyle, intraoperatif konsültasyon isteklerinin karşılanmasında son derece yararlıdır. En basit düzenek, ülkemizde ilk kez Anabilim Dalımızda uygulanan biçimdedir. Burada, ameliyathanedeki patoloji biriminde bulunan iki videokameranın sağladıkları görüntüler bir koaksiyel kablo yardımı ile 5 kat yukarıda (yaklaşık 200 m kablo uzunluğu uzaklığında) bulunan Patoloji Anabilim dalına ulaşmaktadır. Ses bağlantısı, basit bir telekom ile sağlanmaktadır. Uzmanlık öğrencisi tarafından intraoperatif konsültasyon için gönderilen örneğin makroskopik özellikleri ve hazırlanan preparatın mikroskopik görünümü aktarılmaktadır. Yaklaşık bir yıldır kullanmakta olduğumuz bu sistem kolayca görülebilecek yararlarının yanısıra, uzmanlık öğrencilerinin eğitimine de önemli katkı sağlamaktadır. Bu katkı, "monitörde izlenen görüntülere tanı koyabilme yeteneğinin kazandırılmasıdır". Yalnızca makroskopiyi kendi gözüyle gördüğünde, mikroskop başında inceleme yaptığında tanı koyabilen patologlar için "telepatoloji" sevimsiz bir oyuncaktır!

Yukarıda da sözünü ettiğim gibi; telepatoloji uygulamaları, kısmen de olsa, nicel patolojinin yararlandığı donanım ile yapılmaktadır. Aynı hastane içinde konsültasyon yapmak ile farklı ülkeler arasında konsültasyon yapmanın maliyetleri arasında ciddi bir fark yoktur.

Patolojideki "subjektiflik" ve tanıların kişiye özgü olabilmesi istenmeyen özelliklerdir. Telepatoloji, her derde deva olmasa bile, bu subjektifliği bir ölçüde azaltarak belli olgularda tanının daha sağlıklı olmasını sağlayabilir. Ayrıca, telepatoloji sayesinde yaygın olarak kullanılabilecek sınırsız zenginlikte bir patolojik görüntü bankası oluşturulabilir. (Şu anda bile, internet üzerinden erişilebilecek "eğitim" kalitesinde binlerce mikroskopik ve makroskopik görüntü bulunmaktadır). Nicel patoloji çalışmalarında standardizasyon ve kalite kontrolünün sağlanabilmesi, çok merkezli çalışmaların eş zamanlı olarak yürütülebilmesi için de telepatolojiye gereksinme vardır.

Nicel patoloji ve telepatoloji; gelişen, parlayan teknolojinin patolojiye sunduğu yeni ufuklardır. Ben, bunlara uzak durma lüksüne sahip olmadığımıza inanıyorum. Patolojiyi daha objektif, daha güçlü, hizmetine gittikçe daha çok gereksinme duyulan bir dal olarak görmek istiyorsak; bu yöntemlerle ilgilenmeyi de asıl işlerimiz arasında görmemiz gerekir.

Cumhuriyetimizin 75. yılını biraz gururlu, biraz buruk kutladığımız bu yıl, konuşmamı Mustafa Kemal Atatürk'ün şu sözlerini anımsatarak bitiriyorum: "Uygarlık öyle güçlü bir ışıktır ki, ona ilgisiz olanları yakar, mahveder ".

(*): Bu metin, 27 Kasım 1998'de Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesinde (Adana) yapılan konuşma için hazırlanmıştır.