Karaciğer Hastalıkları Ders NotuBu patoloji ders notu, tıp fakültesi 3. sınıf öğrencilerine karaciğer hastalıkları konusunda bilgi vermek için hazırlanmıştır. Buradaki bilgiler, başka kaynaklardan elde edilebilecek daha ayrıntılı bilgilerin gözden geçirilmesine yardımcı olmayı amaçlamaktadır. (Güncelleme: Şubat 2004. Bu ders notunun resimlendirilmesi henüz tamamlanmamıştır).
Karaciğerin İşlevleri ve Mikroanatomik YapısıKaraciğerin işlevleri şöyle sıralanabilir:
Karaciğer hastalıklarının bu organı morfolojik olarak nasıl etkilediğinin anlaşılması için, mikroanatomik yapının anımsanması gerekir. Hepatik asinüs modeli; kanın arteriyel ve portal venöz damarlar ile karaciğer parankimine ulaşıp, kordonlar biçiminde dizilen hepatositlerce işlendikten sonra (v. hepatica'nın başlangıcı olarak düşünülebilecek) terminal hepatik venüllere (lobüler modele göre vena centralis olarak adlandırılırlar) dökülmesi temel alınarak oluşturulmuştur. Bu model, hepatositleri, bol oksijenli kandan yararlanma derecelerine göre üç alanda gruplar: En iyi kanlanan periportal kısım "alan 1", en az kanlanan perivenüler kısım "alan 3" olarak adlandırılır. İskemik olaylardan en çok 3 üncü alandaki hepatositlerin etkilenmeleri bu modelle kolayca açıklanabilmektedir. Safra akımı, kabaca, kan akımının tersi yolu izleyerek (alan 3'den alan 1'e doğru) karaciğer parankimini portal alanlardan terk eder. Karaciğer parankimi belli işlevleri üstlenmiş kesin sınırlarla ayrılan bölümler içermez; her hepatosit karaciğere ait her işlevi yerine getirebilir. Ancak; alan 1'deki hepatositler daha çok glukoneogenesis, yağ asidi oksidasyonu, amino asit parçalanması, kolesterol üretimi ve safra asidi sekresyonu ile ilgili görevler üstlenirken; alan 3'teki hepatositler glikoliz, lipogenesis, detoksifikasyon gibi işlevlere ağırlık verir. Karaciğerdeki hücrelerin %65'ini, karaciğer hacminin %80'ini hepatositler oluşturur. Parankimde, hepatositlerin dışında Kupffer hücreleri (sinusoidal makrofajlar) ve perisinusoidal yıldızsı hücreler (Ito hücreleri) bulunur. Karaciğer; büyük damarlarının ve ana safra dallanma biçimine göre segmentlere ayrılır. Bunlar hemen yalnızca cerrahi açıdan önemlidir. Karaciğer Hastalıklarının Sık Görülen NedenleriViral enfeksiyonlarHepatotropizm gösteren bazı virüsler akut veya kronik hepatite yol açabilirler. Kronik hepatit, siroza dönüşebilen bir karaciğer hastalığıdır. Virüslerin neden olabileceği tablolar arasında ölümcül bir kanser olan hepatosellüler karsinoma da sayılabilir. Dünya ölçeğinde düşünüldüğünde, karaciğerin en önemli hastalığı viral enfeksiyonlarıdır. İlaçlar ve toksinlerİlaçların metabolizmasında ve genel olarak detoksifikasyonda önemli rolü olan karaciğer, toksik zedelenmeler için özellikle risk altındadır. Hepatotoksik olduğu bilinen etkenler dışında, çoğu insanda zedelenme nedeni olmayan maddeler de zaman zaman idiyosinkrazik zedelenmelere yol açabilmektedir. Bunlar arasında sık kullanılan ilaçlar da bulunabilir. Safra yolu lezyonlarıSafra yolunun daralmaları ve tıkanmaları, karaciğerin bakteriyel enfeksiyonlarına neden olabileceği gibi, safra akımının uzun süre engellendiği durumlarda siroz da meydana gelebilir. İskemik, otoimmün veya enfeksiyöz süreçler safra yollarının yıkımına neden olabilir. Metabolizma BozukluklarıAğır beslenme bozuklukları ve doğumsal enzim eksiklikleri gibi nedenlerle karaciğer hücrelerinin normal işleyişi bozulabilir. Bu durumlarda, hepatositlerde anormal birikimler ortaya çıkabilir. Bunların doğumsal olanları depo hastalıkları başlığı altında incelenir. HipoksiBirden fazla kaynaktan kan almasına rağmen, oksijen gereksiniminin yüksek olması nedeniyle karaciğer şok ve sistemik venöz konjesyon durumlarında zedelenebilir. Bu tür zedelenme, başlangıçta 3. alanda (perivenüler) belirgindir. TümörlerKaraciğerin primer tümörleri B ve C tipi hepatit virüsü enfeksiyonlarının yaygın olduğu ülkelerde sık görülür. Ülkemizde de bu durum söz konusudur. Karaciğer ayrıca, hemen her karsinomanın metastaz yapabildiği bir organdır; bu nedenle, metastatik tümörleri primer tümörlerinden çok daha sıktır. Karaciğer Hastalıklarının Klinik GörünümüHepatosellüler yetersizlikKaraciğer dokusunun kendini yenileme yeteneği çok güçlüdür. Bu nedenle, geniş rezeksiyonlardan sonra bile, karaciğer işlevleri tümüyle normale dönebilir. Ancak, karaciğeri diffüz olarak etkileyen hastalıklarda, morfolojik olarak normal hepatositler sayıca çok fazla bile olsalar bir karaciğer yetmezliği tablosu görülebilir. Akut veya kronik olabilen bu durum ortaya çıktığında, karaciğer işlevlerinin %80-90 kadarını yitirmiş durumdadır. Karaciğer yetmezliğinin mortalitesi çok yüksektir (%70'den çok). Başlıca bulgular şunlardır: SarılıkKaraciğerin bilirubini kandan alma, konjuge etme ve safra yolları aracılığıyla bağırsağa atma işlevlerinin aksaması ile ilişkilidir. Skleraların sararması, genellikle serum bilirubin düzeyi 2.0 -2.5 mg/dl'yi geçtiğinde (normali <1.0 mg/dl veya <20 mmol/l) fark edilir. Sarılık daha çok akut karaciğer hastalıklarının bir bulgusudur. Sarılığın daha sık eşlik ettiği kronik safra yolu hastalıklarının yanısıra, biliyer olmayan sirozlarda da hastalığın ileri dönemlerinde sarılık ortaya çıkabilir. Bu, çoğu kez sepsise eşlik eder. Plazma proteinlerinin üretiminde azalmaAlbumin ve fibrinojen başta olmak üzere pek çok plazma proteinin üretimi (özellikle kronik yetmezliklerde) azalır. Bunun, periton boşluğunda sıvı toplanmasında da (ascites) rolü vardır. Pıhtılaşma faktörlerinin üretimindeki yetersizlik de kendini kanamalar biçiminde gösterebilir. Portal hipertansiyon ile birlikte olan karaciğer yetmezliklerinde splenomegaliye bağlı hipersplenizm nedeniyle platelet sayısı da azalır; bu, hematolojik sorunları artırır. Hormonal bozukluklarKaraciğerde metabolize edilmesi gereken hormonların, bu işlemin aksaması nedeniyle dolaşımda daha yüksek miktarlarda bulunmaları, özellikle kronik yetmezliği olan hastalarda karşılaşılan bir durumdur. Libido azalması, saç ve kılların dökülmesi, jinekomasti, adet düzensizlikleri gibi... Siroza eşlik edebilen örümcek nevüsler (spider nevi) ve avuç içlerindeki koyu renkli benekler de, hormonal bozukluğa bağlı damarsal değişiklikler olabilirler. Azot metabolizmasında aksaklıkBağırsak bakterilerince üretilen ve normalde karaciğerde metabolize edildikleri için dolaşıma çıkmayan toksik azotlu bileşikler yetersizlik durumunda kana geçer. Bunlar, özellikle merkez sinir sistemi üzerinde etkilidir ve ilerlemiş karaciğer hastalıklarına hepatik ensefalopati eşlik edebilir. Hepatik ensefalopatinin patogenezinde, hiperamonyeminin yanısıra, GABAerjik nöronların endojen benzodiazepin benzeri moleküller ile uyarılmaları, merkaptanlar ve octopamine gibi moleküller de suçlanmaktadır. Apati ve oryantasyon bozukluğu biçiminde başlayıp hepatik koma ile sonlanan hepatik ensefalopatide, elektroensefalografik bulgular tipiktir. Beyinde belirgin bir morfolojik değişiklik olmaz; karaciğer işlevleri düzelirse, ensefalopati de kaybolur. Hepatorenal sendromFonksiyonel böbrek yetmezliği olarak da adlandırılan bu durum, karaciğer yetmezliğine eşlik eden ilerleyici oligüridir. İdrar osmolaritesi başlangıçta normal kalır. Kan üre azotu artar. Kural olarak, böbreklerde morfolojik bulgu yoktur! Karaciğerdeki sorun giderilebilirse, böbrekler normal çalışmalarına dönebilirler. Hasta ölürse, bu böbrekler transplante edildikleri kişilerde normal çalışırlar. Nedeni tam olarak aydınlatılamayan bu sendromdan, temelde renal kan akımı ile ilgili birtakım değişiklikler sorumlu tutulmaktadır. Portal hipertansiyonKaraciğerde, dinlenme sırasında dakikada yaklaşık 1 litre kan taşıyan portal akımın vena cava inferior'a normal dönüşü engellendiğinde oluşur. Prehepatik (presinusoidal), hepatik (sinusoidal) ve posthepatik (postsinusoidal) olarak sınıflanır. En önemli hepatik neden sirozdur. (Afrika ve Asya'nın bazı bölgelerinde, portal hipertansiyonun en büyük nedeni Schistosoma mansoni veya Schistosoma japonicum'a bağlı karaciğer şistosomiasisidir). Portal venöz basınç, normaldeki 5-7mm civa düzeyinin üzerinde ve portal ven genişlemiştir. En sık olarak sirozda görülen portal hipertansiyonda, yaygın hemodinamik bozukluklar meydana gelir. Bundan daha da önemli olarak; portal sistemdeki kan, karaciğerde işlenmeden kollateral damarlar yoluyla sistemik dolaşıma geçer (portosistemik şantlar). Bu da, toksik maddelerin kandaki miktarlarının artışına ve hepatik ensefalopatiye yol açar. Basıncı artan kollateral damarlardan özellikle özofagus alt ucundakiler ağır ve ölümcül kanamalara neden olabilir. Splenomegali ve assit de portal hipertansiyonun başlıca bulguları arasındadır. Ascites (assit)Sirozlu hastalarda periton boşluğunda sıvı toplanmasından (ascites:su torbası, hidroperitoneum), ağırlıklı olarak portal hipertansiyon sorumludur. Karındaki damarlarda hidrostatik basıncın artması ve hepatik lenf akımının karaciğerdeki fibrotik lezyon (siroz) tarafından engellenmesi ile peritona sıvı geçişi olur. Patogenezde, sekonder hiperaldosteronizm ve hipoalbumineminin de katkısı vardır. Assit sıvısı düşük protein içerikli (<3mg/dl) bir seröz sıvıdır (asit-baz terimlerindeki asit ile ilişkili değildir). Karın boşluğunda toplanan miktar 500 ml kadar olduğunda assit, klinik muayene ile saptanabilir duruma gelir. Karaciğer Hastalıklarında Tanı YöntemleriKaraciğer fonksiyon testleriKaraciğer hastalıklarının tanısında ilk başvurulan testler, rutin biyokimyasal testlerdir. Bunlar, ayrı ayrı veya bir paket halinde yapılabilir. Bilirubin, aspartat ve alanin amino-transferazlar, alkalen fosfataz ve serum albumini bunların en sık kullanılanlarıdır. Bunlardan özellikle alanin aminotransferaz (ALT, eski adı SGPT) hepatosit zedelenmesini yansıtan en güvenilir biyokimyasal ölçütlerden biridir. (Normal değer <40 iu/l). Alkalen fosfataz, vücutta yaygın olarak bulunan bir enzimdir. Karaciğerde safra akımını bozan lezyonlarda alkalen fosfatazın serum düzeyi (Normal değer <85 iu/l) yükselir. Bu enzimlerin hepatik kaynaklı olup olmadıkları da biyokimyasal olarak gösterilebilir. Hipoalbuminemi (normali 40-50 g/l), kronik ve ağır karaciğer hastalıklarının bir bulgusudur. Bilirubin ve onun idrardaki/ dışkıdaki formları, safra üretimi ve akımı ile ilgili bozukluklarda anormal değerler alırlar. Kronik hastalıklarda serum düzeyi yükselen immunglobulinler (kronik hepatitte IgG, alkolik karaciğer hastalığında IgA, primer biliyer sirozda IgM) ve düzeyi kolestazda artıp Wilson hastalığında azalan seruloplazmin de diğer fonksiyon testlerine ek olarak değerlendirilebilecek belirteçlerdir. Pıhtılaşma faktörlerinin yeterli olup olmadığını denetleyen "protrombin zamanı" testi, karaciğerin protein üretimi işlevi hakkında bilgi veren bir incelemedir. Karaciğerin otoimmün hastalıklarının tanısında, kanda otoantikorlar da araştırılır. Hepatotrop virüs enfeksiyonlarının (HBV ve HCV gibi) tanısında, bu virüslerin antijenlerinin ve onlara karşı oluşan antikorların değerlendirilmesi gerekir. Radyolojik ve sintigrafik incelemelerRadyolojik incelemelerin diffüz ve kronik karaciğer hastalıklarındaki rolü sınırlıdır. Görüntüleme yöntemleri daha çok karaciğerin neoplastik ve neoplaziye benzer nitelikteki lezyonlarının (kitle lezyonları) tanısında yardımcıdır. Özellikle bilgisayarlı tomografi ve ultrasonik incelemeler, bu tür lezyonların tanısında birbirini tamamlayıcı bilgiler sağlarlar. Manyetik rezonans görüntüleme ve anjiografi gibi yöntemler, seçilmiş olgularda yarar sağlayabilir. Belli bir hastada bu yöntemlerin hangisinin düşünülen tanının doğrulanması veya yanlışlanması açısından yardımcı olacağına bir radyoloji uzmanına danışarak karar verilmelidir. Hepatobiliyer sintigrafi, karaciğerin safra üretme ve atma (ekskresyon) işlevi konusunda fikir verir. Seçilmiş olgularda kullanılır; rutin olarak yararlanılan bir yöntem değildir. Sitolojik ve patolojik incelemelerKaraciğerin kitle oluşturan lezyonlarının tanısı için gereken sitolojik örnekler, genellikle ultrasonografi veya bilgisayarlı tomografi kontrolünde alınırlar. Bu örnekler eğer Papanicolaou yöntemi ile boyanacaklarsa, lamın üzerine yayıldıktan kısa süre sonra (henüz nemliyken) konsantre (>=%80) etil alkol ile tespit edilirler. Giemsa yönteminin uygulanması planlanmışsa, yaymalar havada kurutulur. Bu tür örnekler, yeterli klinik, laboratuar ve radyolojik veriler ışığında deneyimli bir patolog tarafından değerlendirildiğinde; karaciğerde kitle oluşturan lezyonların çoğunun morfolojik tanısı konulabilir. Bütün sitolojik incelemelerde olduğu gibi, burada da değerlendirmeyi yapacak patoloğun bu konuda deneyimli olması gerekir. Sitolojik değerlendirme, histopatolojik değerlendirmeden kısmen farklıdır ve bu konuda yetkinleşilmesi kısmen ayrı koşullara bağlıdır. Perkütan iğne biyopsisi, karaciğerin diffüz hastalıklarındaki en önemli tanı yöntemidir. Özellikle kronik hepatitlerin değişik tiplerinin ayırdedilmesinde ve hastalığın aktivite derecesinin saptanmasında iğne biyopsisi zorunlu olabilir. Bu örnekler küçük olmalarına rağmen, deneyimli bir patolog tarafından incelendiklerinde, hastalığın doğası ve gidişi hakkında başka hiç bir testin sağlayamayacağı bilgiler sunabilirler. Açık biyopsiye (kama biyopsi), iğne biyopsisine göre çok daha seyrek olarak başvurulur. Diffüz veya fokal lezyonların incelenmesi amaçlanmış olabilir. Bu biyopsilerin karaciğerin konveks yüzünden alınması; daha kolay gelebilse de, karaciğerin kenarının tercih edilmemesi gerekir. Kenarda normal olarak bulunan bol miktardaki bağ dokusu, tanı yanılgılarına neden olabilir. Karaciğerde Nekroz ve RejenerasyonGenel patolojide öğrenilen nekroz tiplerine ek olarak, karaciğerde görülen nekrozların özel adları ve anlamları vardır. Milimetrik boyutlardaki bir iğne biyopsisinde bu mikroskopik nekrozlardan birinin saptanması hastanın tanısını ve tedavisini dramatik biçimde değiştirebilir. Geri dönüşlü hücre zedelenmesi bulgusu olan hücresel şişme, hepatositleri tuttuğunda balonlaşma dejenerasyonu olarak adlandırılır. Vakuoler değişiklik olarak da adlandırılan bu görünüm, her türlü zedeleyici etkenle oluşabilir ve diğer tip nekroz alanlarına komşu hepatositlerde sıktır. Safranın zedeleyici etkisine maruz kalan hepatositlerde, daha küçük sitoplazmik vakuoller ile karakterli tüylü dejenerasyon izlenir. Councilman cisimcikleriAsidofil cisimcikler olarak da adlandırılan ve rutin boyalı kesitlerde normal bir hepatositten daha küçük, koyu eozinofilik bir topakçık olarak izlenen bu görünüm, aslında apoptosis ile eş anlamlıdır. Dolayısıyla, bir nekroz türü olmaktan çok, karaciğerde programlı hücre ölümünün bir yansıması olarak da kabul edilebilir. Topakçığın içinde piknotik bir çekirdek seçilebilir. Asidofil cisimcik, fagosite edilmiş olarak da saptanabilir. Karaciğerde hücre yıkımını artıran hemen her sürece Councilman cisimciklerinin sayıca artışı eşlik edebilir. Fokal nekrozBirkaç hepatositten oluşan bir kümenin nekrozu. Bu alanlarda lenfositler ve makrofajlar da bulunur. Nekrotik hepatositler hızla ortadan kaldırıldıkları için, nekroz alanında genellikle seçilemezler. Fokal nekroz çok sık görülür, hiç bir hastalığa özgü değildir. Zonal nekrozları da fokal nekrozların biraz daha belirgin biçimleri olarak görmek mümkündür. Başta tanımlanan mikroasiner alanları seçici biçimde etkileyen nekrozlar, perivenüler, periportal zonal nekrozlar olarak adlandırılabilirler. Güve yeniği nekrozu (piecemeal necrosis)Yalnızca karaciğere özgü olan bu nekroz türünde, portal alanda ağırlıklı olarak lenfositlerden oluşan bir infiltrat bulunur. Bu infiltrat, portal alan sınırını (limiting plate) aşarak, yer yer parankim içine yayılır ve bu alanlardaki hepatositleri nekroza uğratır. Yalnızca kronik ve ilerleyici nitelikteki karaciğer hastalıklarında görülen bu nekroz türünde portal alanlar genişler, bağ dokusu artar. Güve yeniği nekrozu, kronik hepatitlerin tanısında ve aktivite derecelerinin değerlendirilmesinde çok önemli yer tutar. Köprüleşme nekrozu ("confluent necrosis" ve "bridging necrosis")Çok sayıda hepatositten oluşan grupları etkileyen bir nekrozdur. Ağır hepatitlerin bulgusudur. Nekroz, portal alanlar ve terminal venleri birleştirecek derecede olduğunda (bu yapılar arasındaki hepatosit kordonu tümüyle nekroza uğradığında) köprüleşme terimi kullanılır. Kronik hepatitlerde, köprüleşme nekrozunun bulunuşu, hastalığın ağır seyrettiğni ve iyileşme olasılığının azaldığını düşündürür. Masif nekrozKöprüleşme nekrozunun daha da ağır biçimidir; birkaç asinüsü birden hemen tümüyle tuttuğunda submasif, sağlam parankim hemen hiç kalmadığında masif terimi kullanılır. Klinikte fulminan hepatit olarak adlandırılan tablonun histolojik görünümlerinden biridir. Sentrilobüler nekrozSentrilobüler nekroz, asıl olarak asinüsün 3 numaralı alanını tutan bir zonal nekrozdur. Ancak, çoğu kitaplarda, akut veya kronik konjesyonun morfolojik bulgularından biri olarak da sayılmaktadır. Buradaki sentrilobüler terimi, karaciğerin mikroanatomisini lobül temeline dayalı olarak aktaran görüşe göredir. FibrozisYara iyileşmesinin doğal bir sonucu olan fibrozis, karaciğerde de değişik zedelenmeleri izleyerek oluşabilir. Fibrozis, mikroasiner yapıyı bozacak ve karaciğerin özel kan akımını etkileyecek biçimde olduğunda, ağır bir durumdur. Köprüleşme nekrozunu izleyerek oluşan fibrozis, rejenerasyonla birlikte olduğuna hastalık süreci siroza doğru ilerler. Alkolik karaciğer hastalığında ise, inflamasyon hafif ve fibrozis miktar olarak az sayılabilecek olmasına rağmen, kollagen üretimi (fibrozis) Disse aralığında olduğu için, hepatositlerin kanla ilişkisi belirgin olarak azalabilir. Karaciğer fibrozisi, çoğu olguda geri dönüşsüzdür. RejenerasyonHepatositler, rejenerasyon yeteneği yüksek hücrelerdir. Deney hayvanlarında, karaciğerin bir kısmının kesilerek alınmasından sonraki 24 saatte hepatositlerde hipertrofi görülmüş; bunu, periportal alanlardan başlayan bir mitotik aktivite dalgası halinde hiperplazi izlemiştir. (Sıçan karaciğerinin 2/3'ünün çıkarılmasından yaklaşık 2 hafta sonra karaciğer hemen hemen başlangıçtaki ağırlığına erişir). Karaciğer, yaklaşık olarak önceki büyüklüğüne eriştiğinde rejenerasyon durur. Karaciğeri çok ağır biçimde etkileyen "fulminan hepatit" gibi bazı hastalıklarda bile, eğer retikülin çatısı (Tip III kollagen) korunmuşsa, rejenerasyon ile her şey eski haline dönebilir. Etkenin cinsine, etki derecesine ve karaciğerin durumuna bağlı olarak retikülin çatısı da zedelenebilir. Bu durumda sıkatris oluşacaktır. Sıkatris, karaciğerin özel mikroasiner yapısını yaygın olarak sakatlayacak biçimde gerçekleşirse; zedelenmeyi izleyen rejenerasyon yararsız, hatta zararlı olabilir. Her tür nedene bağlı hepatosit kaybına eşlik edebilen rejenerasyon; histopatolojik olarak, çok çekirdekli hücrelerin sayıca artması ve hepatosit kordonlarının kalınlaşması biçiminde izlenir. Doğumsal HastalıklarKaraciğerin "doğumsal" olarak adlandırılabilecek bazı hastalıkları (alfa-1 antitripsin eksikliği gibi) bu ders notunun diğer kısımlarında anlatılmıştır. Karaciğerin diğer doğumsal hastalıkları arasında
Karaciğer içi safra yollarının kaybı ile karakterli, karaciğer dışı organ bulguları olan Alagille sendromu da süt çocuklarında saptanan hastalıklar arasındadır. Polikistik karaciğer hastalığı, genellikle polikistik böbrek hastalığı (otosomal dominant) ile birlikte görülür. Karaciğer içinde değişik çap ve sayıda, biliyer epitel hücreleri ile döşeli kistler saptanır. Kistler, genellikle normal safra yolları ile ilişkisizdir ve lümenlerinde safra bulunmaz. Caroli Hastalığı, karaciğer içi safra yollarının anormal genişlemesi ile karakterli, otosomal resesif polikistik böbrek hastalığı ile birliktelik gösteren bir çocukluk çağı hastalığıdır. Kongenital hepatik fibrozis, ailesel olabilen ve polikistik böbrek hastalığı (otosomal resesif) ile birliktelik gösterebilen bir durumdur. Portal alanlar genişlemiş ve fibrotiktir. Bu alanlarda kimileri yarık halinde, kimileri genişçe lümenli safra kanalları bulunur. Bu kanalların bazıları, normal safra yolları ile ilişkilidir. Hastalık, çocukluk ve genç erişkinlik döneminde bulgu verir; portal hipertansiyon görülebilir. Karaciğerin hiperbilirubinemi ile karakterli doğumsal hastalıklarından Gilbert ve Crigler-Najjar sendromlarında konjuge olmayan (indirekt); Dubin-Johnson ve Rotor sendromlarında konjuge (direkt) bilirubinin serum düzeyi yüksektir. Bunlardan Gilbert ve Dubin-Johnson sendromları sıkça görülür. Dubin-Johnson sendromunda, hepatositlerde kahverenkli granüler bir pigmentin bulunuşu karakteristiktir. Makroskopik olarak da seçilen bu pigmentin adrenalin metabolitlerinden oluştuğu anlaşılmıştır. Diğer doğumsal hiperbilirubinemilerde karakteristik morfolojik bulgu yoktur. Crigler-Najjar dışındakiler kişinin genel sağlığını önemli biçimde etkilemezler. Yenidoğanların yaklaşık 14 binde 1'ini etkileyen karaciğer dışı safra yollarının atrezisi (ekstrahepatik biliyer atrezi), porta hepatisten duodenuma kadar uzanan safra yollarının herhangi bir kısmını tutabilir. Genetik kökenli değildir; daha çok safra yollarında yıkıma neden olan (muhtemelen viral) enfeksiyonlar sorumlu tutulur. Tutulan segmentin yeri ve uzunluğuna göre, cerrahi tedavi olasılığı vardır. Ancak, cerrahi girişimden sonra da lezyon karaciğer içi safra yollarında görülebilir. Tedavi edilemeyen olgularda sekonder biliyer siroz gelişir. Metabolik HastalıklarYağlı değişiklikHepatositlerin sitoplazmalarında histolojik olarak kolayca seçilebilen vakuoller halinde nötral yağ birikmesine makroveziküler yağlı değişiklik adı verilir. Işık mikroskobu çözünürlüğünde ancak seçilebilen vakuoller halindeki birikim daha seyrek görülür ve mikroveziküler yağlı değişiklik olarak adlandırılır. Makroveziküler yağlı değişiklikte hepatosit çekirdeği yağ vakuolü tarafından bir kenara itilmiştir; mikroveziküler olanda ise, küçük vakuoller ile çevrili çekirdek ortada yer alır. Rutin histopatolojik inceleme sırasında kullanılan alkol yağ moleküllerini parçaladığı için, hücrelerde yağ vakuollerini göstermeyi amaçlayan boyalar bu tür örneklere uygulanamaz. Bunun için, dondurarak kesme (frozen section) yöntemine gereksinme vardır. Karaciğerde yağlı değişiklik oluşturan hastalıkların tanısında özel boya yöntemlerine pek gereksinme duyulmaz. Yağlı değişiklik, başka bir lezyonla birlikte olmadığında genellikle zararsızdır. Bu tür yağlı değişiklik yaygındır ve şişmanlarda sıktır. Alkolizme eşlik eden yağlanma, steatohepatite ve siroza öncülük edebilir. Karaciğer yağlanması ilaç kullanımına da bağlı olabilir. Yağ depo hastalıklarıGaucher hastalığı ve Niemann-Pick hastalığı gibi otozomal resesif örnekleri bulunan bazı lizozomal depo hastalıkları ve lipidozlarda özellikle Kupffer hücrelerinde yağlı moleküller birikir. Gaucher hastalığında, 1 numaralı kromozomun uzun kolunda bulunan beta-glucosidase geninin mutasyonu sonucu, mononükleer fagosit sistemi hücrelerinde glukoserebrosid birikir. Köpüklü sitoplazmalı Gaucher hücreleri hastalığın karakteristik bulgusudur. Karaciğer büyümüştür; hepatositler tutulmaz. Splenomegali tipiktir. Hastalık daha çok orta yaşlı yahudilerde ortaya çıkar; ağır bir sağlık sorunu oluşturmaz. Niemann-Pick lipidozlarında, sfingomiyelin başta olmak üzere birtakım glikolipidlerin birikimi söz konusudur. Bu hastalığın Gaucher'den en önemli farkı beyin tutulumu (nöronlarda birikim) ve buna bağlı ölümdür. Glikojen depo hastalıklarıKaraciğer hücrelerinde aşırı glikojen birikimi, genetik bozukluğa bağlı bazı enzim defektlerinde ve diabetes mellitus gibi bazı hastalıklarda (von Gierke, Pompe, McArdle v.d.) görülür. Tip IA glikojenoz olarak adlandırılan von Gierke hastalığında, glucose-6-phosphatase enziminin eksikliği söz konusudur. Glikojen, suda eriyebildiği için, hepatositlerdeki birikimin gösterilmesinde tespit işleminde saf alkol kullanılması gereği vardır. (Rutin formalin solüsyonunun %90'dan çoğu sudur). Glikojenin gösterilmesinde Periodik asit-Schiff yöntemi kullanılabilir. Bu yöntemle glikojen (diğer bazı maddeler ile birlikte) kırmızı renge boyanır. Glikojeni parçalayan diastaz enziminin uygulanmasından sonra ise glikojenden kaynaklanan boyanmanın ortadan kalkması tipiktir. Bu nedenle, "diastaza dirençli olmayan PAS pozitifliği", glikojenin histopatolojik olarak gösterilmesinde önemli bir yöntemdir. Glikojen depo hastalıklarında, hepatosellüler adenoma görülme riski normal popülasyona göre belirgin olarak artmıştır. AmiloidosisPrimer ve sekonder amiloidozların çoğunda karaciğerde de birikim saptanır. Amiloid öncüsü bir protein olan SAA (serum amiloid A) karaciğerde üretilir. Amiloidoz karaciğerde belirgin bir bozukluğa neden olmaz. Daha doğrusu, amiloidozun diğer organ bulgularının ağırlığı hep karaciğerdeki birikimin yol açtıklarından fazladır. DiğerleriReye sendromu, çoğunlukla okul öncesi çağdaki çocuklarda, viral bir hastalıktan 3-5 gün sonra şiddetli kusmalar ve uykuya eğilim ile ortaya çıkan, karaciğerde yağlı değişiklik ile karakterli, ensefalopatiye ve ölüme neden olabilen nadir bir hastalıktır. Karaciğerde, bilinmeyen bir mekanizma ile oluşan mitokondrial zedelenmenin bulguları (elektronmikroskobik) ve mikroveziküler yağlı değişiklik görülür. Benzer bulgular, diğer organlarda da izlenebilir. Bu hastalık için genetik bir yatkınlıktan söz edilmekte, viral hastalık sırasında aspirin kullanımının Reye sendromu olasılığını artırdığı da öne sürülmektedir. Hemokromatosis, Wilson hastalığı, alfa-1 antitripsin eksikliği ve galaktozemi gibi başka bazı metabolik hastalıklarda da karaciğer işlevleri aksayabilir ve siroz görülebilir. Dolaşım BozukluklarıDakikada yaklaşık 1,5 litre kan alan karaciğerde, oksijen gereksiniminin çoğu (%70) kan akımının dörtte üçünün kaynağı olan portal sistemden gelen venöz kan ile karşılanır. Çift kaynaklı kan dolaşımı nedeniyle karaciğerde infarktüs nadirdir. Yine de, karaciğere kan gelişinde, karaciğer içi kan akımında veya kanın karaciğerden kalbe dönüşünde sorunlar olabilir. Hepatik arterin daralması-tıkanmasıA. hepatica, damar hastalıkları, tümör basısı veya sepsis gibi nedenlerle daralabilir, tıkanabilir. Bu durumlarda karaciğer infarktüse uğrayabilir. Genellikle, solid bir organda beklendiği gibi, infarktüs alanı soluktur. Ancak, çift kanlanma nedeniyle hemorajik infarktüsler de görülebilir. Genel sağlık durumu iyi ve karaciğeri normal olan kişilerde hepatik arterin tıkanması (portal kan akımının etkisiyle) infarktüs oluşturmayabilir. Transplante karaciğerlerde hepatik arter tıkanması, biliyer ağaç yalnızca bu kaynaktan beslendiği için, organın kaybına neden olur. Portal venöz tıkanıklıkPortal venöz akımın engellenmesi, portal venöz basıncın artışına neden olur. Bunun en sık görülen nedeni sirozdur. Ancak, hepatik venlerin, sinusoidlerin veya portal venin karaciğer içindeki dallarının tıkanmasına-daralmasına neden olabilen bütün hastalıklarda portal venöz akım engellenebilir. Tablo, akut ve ölümcül olabileceği gibi sinsi de olabilir. Hepatik venöz tıkanıklıkAna hepatik venlerin tıkanması, klinik olarak Budd-Chiari sendromuna yol açan nadir bir durumdur. Bu tablo, kanın pıhtılaşabilirliğinin arttığı durumlarda veya komşu kitlelerin basısıyla ortaya çıkabilir. Karın ağrısı, karaciğerin bastırarak muayeneye aşırı duyarlılığı ve karın boşluğunda sıvı toplanması (ascites) tipik bulgulardır. Karaciğerde belirgin konjesyon ve hacim artışı izlenir; histolojik olarak terminal venüller ve sinusoidler kanla doludur. Portosistemik bir geçiş sağlanamazsa, hastanın kurtulabilmesi mümkün değildir. Veno-okluzif hastalıkBu hastalık, ilk olarak, zararlı alkaloidler içeren bitkisel içkiler içen tropikal ülke yerlilerinde saptanmıştır. Terminal hepatik venüllerde subendotelyal fibrozis ve daralma ile karakterlidir; kanser tedavisi görenlerde, bağışıklık sistemini baskılayıcı ilaçlar ve oral kontraseptif kullananlarda görülebilir. Günümüzde en sık kemik iliği nakli yapılan hastalarda, nakli izleyen haftalarda ortaya çıkmaktadır. Akut dönemde ölüm görülebilir; kronik seyir, siroza neden olabilir. Tutulan damarların boyutları ve yerleşimleri farklı olmasına rağmen, bu hastalığın belirtileri ile hepatik venöz tıkanıklığınkilere benzer niteliktedir. Sistemik hastalığa bağlı dolaşım bozukluklarıAkut dolaşım yetmezliği ve şokta karaciğer kanlanmasının bozulmasıyla konjesyon ve hipoksi meydana gelir. Bu durumda önce mikrodolaşımın en uç kısmı olan terminal venülün çevresindeki hepatositler zedelenir ve nekroza uğrarlar. Sentrilobüler nekroz olarak adlandırılan bu tabloda hepatosit zedelenmesini yansıtan enzimlerin serum düzeyleri belirgin biçimde yükselebilir. Sistemik venöz konjesyonda, karaciğer normalden büyük ve konjesyonedir. Bu durum uzun (aylarca) sürdüğünde, hepatositlerin kaybı da söz konusu olabilir. Serum transferaz ve bilirubin düzeyleri yükselebilir. İlaçların parçalanması işlemi gecikirken, dolaşımda etkin olarak bulunma süreleri de uzar. Perivenüler alanlarda başlayan ve komşu perivenüler alanları birleştiren fibrozis ile karaciğerin yapısı bozulabilir. Siroz gelişmesi çok nadirdir. Ancak, nodüler rejeneratif hiperplazi olarak adlandırılan ve portal hipertansiyona neden olabilen bir tablo gelişebilir. SarılıklarSafranın normal yolardan atılamaması ve safra ile atılması gereken bilirubin, kolesterol ve safra asitleri gibi maddelerin karaciğerde birikmelerine "kolestaz" denir. Bu birikim, kana da yansır ve söz konusu maddelerin kan düzeyleri de yükselir. Bilirubinin kan düzeyi 2-2.5mg/dl'nin üzerine çıktığında, klinik olarak farkedilebilen sarılık izlenir. Konjuge olmayan bilirubin suda erimediği için, albumine sıkıca bağlanır; kan düzeyi yükselse bile idrarda saptanmaz. Bu tür hiperbilirubinemiler yenidoğanda (ilk 2 haftada kan-beyin bariyeri tam oluşmadığı için) beyinde ağır nöronal zedelenme (kernicterus) yapabilir. Hiperbilirubinemi, herediter de olabilir. Sarılığa kaşıntı eşlik edebilir. Bilirubin ve ürobilinojen değerlerinin yanısıra, serum alkalen fosfatazı da yükselmiş olabilir. Morfolojik olarak, karaciğer parankiminde hem hepatositlerin sitoplazmalarında, hem sinusoidlerde safra birikimi izlenir. Koyu yeşil renkli olan bu birikim, fokal nekroza da neden olabilir. Portal alanlarda ödem, safra yolu epiteli üzerinde polimorf lökositler ve duktuler proliferasyon gibi bulgular daha çok karaciğer dışı safra yollarının tıkanıklıklarına eşlik eden bulgulardır. Kolestazın etyolojisinin aydınlatılmasında karaciğer iğne biyopsisinin yardımı olabilir. (Kolestatik karaciğer hastalıklarının histopatolojisi ayrı bir sunumda ele alınmıştır). Ancak, her hiperbilirubinemik durumun kendine özgü morfolojik bulguları olduğu düşünülmemelidir. Biyopsi, özellikle neonatal hepatitler ile ana safra yollarının atrezilerinin birbirinden ayrılmasında değerli olabilir; hızla tanı konulduğunda atrezili hastaların bir bölümünün cerrahi girişim ile tedavi edilebilmeleri şansı doğar. Sarılık (hiperbilirubinemi) nedenleri (Robbins' Pathologic Basis of Disease'den):
HepatitlerHepatit, kelime anlamının akla getirdiğinden daha sınırlı biçimde kullanılan bir terimdir. Özellikle vurgulanmadıkça, bu terim karaciğerin bakteriyel ve paraziter enfeksiyonları dışındaki lezyonları düşündürür. Bu lezyonlar diffüzdür, virüslere, toksik etkenlere, metabolik zedelenmeye veya genetik nedenlere bağlı olabilirler. Etyolojik olarak sınıflanabilseler bile, değişik etkenlerle oluşan hepatitlerin morfolojileri birbirine çok benzer. Bu nedenle, yalnızca morfolojik verilere dayanılarak hiçbir hepatitin kesin etyolojik tanısı konulamaz. Başka bir deyişle, ışık mikroskobu altında izlenen bir "hepatit" görünümünden yukarıdaki etkenlerden herhangi biri sorumlu olabilir. Bu yüzden, karaciğer biyopsilerini değerlendiren patologların hasta ile ilgili bütün klinik ve laboratuar verilerini değerlendirebilmesi gereklidir. Kliniklerde "hepatit" sözcüğü tek başına kullanıldığında çoğu kez hepatotropizm gösteren virüslerle oluşmuş bir "viral hepatit" kastedilmektedir. Öte yandan, enfeksiyon ajanlarının kana karıştığı hemen tüm koşullarda, karaciğerde de hepatit bulguları oluşabilir. Bunlar arasında bakteri enfeksiyonları olabildiği gibi, Ebstein-Barr virüsü, rubella, adenovirüs ve sitomegalovirüs enfeksiyonları da sayılabilir. Yine de "viral hepatit" terimi tek başına kullanıldığında, hepatotrop virüslerle oluşan enfeksiyonlar akla gelmelidir. Akut Viral HepatitlerBunlar, hepatotrop virüslerle oluşurlar. Bulantı, iştahsızlık, yağlı yiyeceklerden tiksinme, kusma ve ateş ilk bulgulardır. Bunlara ağrılar ve deri döküntüleri eşlik edebilir. Sarılık, birkaç gün içinde başlayıp 10uncu günde en üst düzeye ulaşabilir. Sarılık, erişkinlerin akut HAV enfeksiyonunda sık, HCV enfeksiyonunda ise çok seyrek görülür. Bu dönemde idrar koyulaşırken dışkının rengi de soluklaşır. Ancak, sarılığın çoğu olguda hiçbir zaman oluşmayabileceği unutulmamalıdır. Bulgular birkaç haftada geriler ve birkaç ay içinde hasta her bakımdan normale döner. Serum transaminazları normalin 20-30 katı değerlere yükselebilirler. Protrombin zamanı uzayabilir. Virüsler dışındaki etkenlerle de akut hepatit oluşabilir. Histopatolojik bulgular etyolojiye göre belirgin bir değişiklik göstermez. Portal alanlarda ve özellikle parankimde lenfositik bir infiltrasyon ile daha çok tek hücreler halinde hepatosit nekrozu, klasik akut hepatitlerin ortak bulgusudur. Parankimdeki değişiklikler perivenüler alanlarda daha belirgindir. Birkaç hepatositlik kümelerin nekrozu da görülebilir. Akut inflamasyon denildiğinde akla gelenin aksine, polimorf lökositler az sayıdadırlar veya hiç görülmezler. Çok sayıda Councilman cisimciğine ek olarak, hepatositlerde yaygın ve belirgin vakuoler değişiklik ile Kupffer hücrelerinde ve endotel hücrelerinde belirginleşme de görülür. Hepatosit zedelenmesinden virüslerin sitopatik etkilerinden çok, bağışıklık sisteminin hücreleri sorumlu tutulmaktadır. Köprüleşme nekrozlu akut hepatitlerin klasik olanlardan farkı, özellikle asiner 3üncü alandaki hepatositleri gruplar halinde etkileyen nekrozun ve yoğun inflamasyonun bulunmasıdır. Nekroz nedeniyle oluşan ve çoğunlukla retikülin liflerinden oluşan köprüler, komşu terminal venülleri birbirlerine veya portal alanlara birleştirebilir. Hasta, bu tabloyu atlatabilirse, karaciğer zamanla tümüyle normale dönebilir. Ancak, bu tablonun mortalitesi klasik akut hepatitten daha yüksektir. Masif (panasiner) nekrozlu akut hepatitler ise, karaciğerin hemen tümünde, periportal alanlar dışındaki hemen tüm hepatositlerin nekrozu ile karakterlidir. Hastalarda ağır bir karaciğer yetmezliği tablosu ve çoğunlukla ölüm meydana gelir. Bazı akut hepatitler süt çocuklarında görüldüklerinde çok çekirdekli hepatositik dev hücre oluşumu dikkat çekici olabilir. Dev hücreli hepatit olarak adlandırılan bu görünüm, hiçbir tablo için spesifik değildir. A Tipi Viral HepatitKötü hijyen koşullarında yaşayanlarda ve toplumun dar gelirli kesimlerinde yaygındır. Epidemiler oluşturabilir. Çoğu olgu asemptomatik seyreder. Tanı, serumda anti-HAV IgM'nin gösterilmesi ile konulabilir. Daha sonra oluşan IgG, sonraki enfeksiyona karşı koruyucu niteliktedir. Hepatit A virüsü sitopatik değildir. Taşıyıcılık veya kronikleşme söz konusu olmaz. B Tipi Viral HepatitTaşıyıcılık, kronikleşme, siroz ve hepatosellüler karsinoma oluşturabilme riskleri bulunan HBV enfeksiyonunun viral hepatitler içinde ayrı bir yeri vardır. Hepatit B virüsünün saptanabilen antijenleri arasında s yüzey antijeni, c core (çekirdek) antijeni ve e enfektivite antijeni bulunur. Serumda bunlara ve HBV DNA'sına bakılarak hastalığın durumu hakkında değerlendirme yapılabilir. (HBV, yalnızca serumda değil, hemen tüm vücut sıvılarında bulunur). Virüs tarafından kodlanan HBX proteini de viral replikasyonda ve muhtemelen hepatosellüler karsinoma gelişiminde rol oynar. Olguların %90 kadarında akut enfeksiyondan birkaç ay sonra anti HBsAg IgG gelişir. Bu olgularda virüs temizlenir; yeniden enfeksiyon, kronikleşme ve taşıyıcılık gibi durumlar görülmez. Taşıyıcılar, serumlarında anti HbcAg bulunan; ancak, serolojik olarak anti HBsAg oluşturamamış kişilerdir. Taşıyıcıların biyopsilerinde hepatositlerin sitoplazmalarında çok miktarda üretilen HBsAg'nin neden olduğu buzlu cam görünümü izlenir. İmmunohistokimyasal olarak, bu hücrelerde sitoplazmik HBsAg, gösterilebilir. Kronik hepatitli olguların bir kısmında bunlara ek olarak HBeAg de serumda bulunur. Hastalığı bulaştırabilen bu kişilerde HBV DNA'sı ve DNA polimerazı da serumda saptanabilir. Hastalığın kronikleşmesine yol açan koşullar tam olarak bilinmemektedir. Taşıyıcılık oranı da ülkeden ülkeye çok değişiklik göstermektedir. Gelişmiş ülkelerde taşıyıcılık oranları %1'in çok altındadır. Afrika'da %20'yi geçebilen bu oran ülkemizde %5-10 olarak bildirilmektedir. Anti-HBSAg, koruyucu niteliktedir; aşılar, bunun oluşmasını sağlamaya yöneliktir. Bulaşma doğum sırasında anneden bebeğe olduğunda (vertikal geçiş), taşıyıcılık ve kronikleşme olasılığı %90'ı geçmektedir. Bu bebeklerde çocukluk ve gençlik döneminde hepatosellüler karsinomaya varan düzeyde komplikasyonlar da görüldüğünden, anne adaylarının HBV enfeksiyonu geçirip geçirmediklerinin saptanmasında ve bebeğin özel yöntemlerle korunmasında büyük yarar vardır. C Tipi Viral HepatitKronikleşme olasılığı %70'in üzerinde olan bu tür hepatitin en başta gelen bulaşma yolu kan naklidir. Tanısı, HCV RNA'sına karşı antikorların serumda gösterilmesiyle konulur. Bu antikorlar koruyucu nitelikte değildir. Akut dönemi hemen her zaman asemptomatik olan bu enfeksiyon, siroz ve hepatosellüler karsinoma gelişmesi riskleri açısından HBV enfeksiyonundan çok daha tehlikelidir. Taşıyıcılığının HBV'ye göre daha düşük oranda olması, bu virüs ile karşılaşıp asemptomatik kalabilmenin daha zor olduğunun göstergesidir. 1996'da tanımlanan ve hepatitis G virüsü olarak adlandırılan virüs, HCV ile aynı ailedendir. (Önemsiz bir etken olan HFV, Fransa'da daha önceden tanımlandığından, "G" harfine geçilmiştir!) Bu virüsün neden olduğu enfeksiyon ile ilgili bilgiler henüz netleşmemiştir. Ancak; HGV'nin, kronikleşme ve hepatosellüler karsinoma gelişmesi olasılıkları açısından tehlikeli bir etken olmadığı düşünülmektedir. D Tipi Viral HepatitYalnızca HBV ile enfekte kişilere bulaşabilen ve hepatosit nükleusuna yerleşen bu defektif RNA virüs, HBV enfeksiyonunun seyrini ağırlaştırıcı niteliktedir. Enfeksiyon HBV ile aynı anda (koenfeksiyon) veya onun üzerine eklenme biçiminde (süperenfeksiyon) olabilir. Koenfeksiyonun aksine, süperenfeksiyon, mevcut hastalığın ağırlaşmasına ve/veya kronikleşmesine neden olur. E Tipi Viral HepatitAsya ve Afrika'da epidemik olarak görülen bu enfeksiyon; hamilelerde oluşturduğu yüksek mortalite dışında, HAV enfeksiyonuna benzer özellikler sergiler. Kronik Viral HepatitlerKaraciğer hastalığının semptomatik, biyokimyasal veya serolojik bulgularının 6 aydan uzun sürmesi kronik hepatit olarak kabul edilir. HBV ve HCV enfeksiyonu dışında, otoimmün nedenlerle ve ilaçlarla da kronik hepatit oluşabilir. Histopatolojik olarak kronik hepatiti taklit eden; ancak, başka başlıklar altında incelenen hastalıklar da vardır Kronik Hepatit Görünümüne Yol Açabilen Bazı Hastalıklar:
Kronik hepatitlerin tanısında klinik gözlem ve laboratuar verilerinin önemli yeri olmakla birlikte; kesin tanı için biyopsi ile inflamasyon ve nekrozun gösterilmesi çoğu kez gereklidir. Karaciğeri diffüz olarak tutan bu hastalıklarda iğne biyopsisi ile yapılan örnekleme genellikle yeterli olmakta; tanı ve tedaviyi yönlendirecek düzeyde bilgi vermektedir. Deneyimli kişiler tarafından ve uygun koşullarda yapıldığında, karaciğer iğne biyopsisinin morbiditesi çok düşüktür. Sağlıklı histopatolojik değerlendirme için, yaklaşık 2 cm uzunluğunda bir örnek gereklidir. Kronik hepatitlerin histopatolojik bulguları da kendi başına özgüllük taşımaz. Bu nedenle, tanı için ayrıntılı klinik ve laboratuar bilgisi gereklidir. Kronik hepatitleri çok önemli yapan, bu olgularda karaciğerin geri dönüşsüz bir hastalığı olan sirozun gelişebilmesidir. Sirozun gelişip gelişmeyeceğini ve hangi olguda ne zaman ortaya çıkabileceğini kestirmek çoğu kez mümkün olmaz. Yine de, hastaların hangilerinin daha riskli grupta yer aldığının, hangilerinde hastalığın göreceli olarak durağan seyrettiğinin bilinmesi olanağı vardır. Bu olanağı, histopatolojik inceleme sağlar. Histopatolojik inceleme ile, kronik hepatitlerdeki nekroinflamatuar aktivitenin ve fibrozisin derecesi saptanır. Nekroinflamatuar aktivitenin belirgin olduğu olgularda bunu azaltıcı etkisi olduğu bilinen bazı interferon türleri (HBV enfeksiyonunda gama interferon, HCV enfeksiyonunda alfa interferon gibi) kullanılmaktadır. Fibrozis genellikle geri dönüşsüzdür; rejenerasyon ile birlikte olduğunda siroza dönüşür. Yakın zamana kadar "kronik persistan hepatit" terimi hafif olguları, "kronik aktif hepatit" terimi nekroinflamatuar aktivitesi belirgin ve siroz gelişmesi riski yüksek olguları tanımlamada kullanılmaktaydı. Bunlardan daha hafif olan görünüm ise "kronik lobüler hepatit" olarak adlandırılıyordu. Bugün, bu terimlerin anlattığından daha fazlasını içeren histopatolojik tanımlamalar ve sayısal derecelendirme sistemleri de (Knodell indeksi gibi) kullanılmaktadır. Buna göre; patolog, kronik viral hepatit tanısı koyduğunda "nekroinflamatuar aktivite" ve "fibrozis"in derecesi konusunda bilgi verir. Hastaların antiviral tedavilere organ düzeyinde nasıl yanıt verdiği görmek için biyopsiler yinelenebilir. Kronik viral hepatitlerin patogeneziKronik hepatitlerin patogenezleri tam olarak bilinmemektedir. Patogenez, her etken için farklı olabilir. B tipi kronik viral hepatitlerde bağışıklık sistemi hücrelerinin virüsle enfekte hücreleri ortadan kaldırmaları temel mekanizmadır. HBV sitopatik olmadığı için, kronik zedelenmenin konağa ait sorunlarla ilişkisi olması gerekir. Ancak, buna T ve B lenfositlerin katkıları ile konağa ait diğer etkenlerin önemi henüz tam olarak aydınlatılamamıştır. Kronik zedelenme oluşturabilme açısından, C tipi hepatit virüsü, HBV'den çok daha önde gelmektedir. HCV enfeksiyonunda da taşıyıcılık görülür. HCV'nin sitopatik olup olmadığı konusu henüz açık değildir. Bu olgularda, hepatositlerin sunduğu "Fas" antijenine karşı gelişen bir lenfosit yanıtının önemli olduğu düşünülmektedir. HCV'ye karşı oluşan ve tanı açısından önemli olan IgG anti-HCV, koruyucu nitelikte değildir; kişinin bağışık olduğunu göstermez. Hepatitis D (delta) virüsü ile oluşan süperenfeksiyonda, koenfeksiyonun aksine, kronikleşme riski çok yüksektir. Patogenezden, çok küçük bir virüs olan HDV'den çok; onunla birlikte olan HBV ve konak reaksiyonları sorumlu tutulmaktadır. Kronik viral hepatitlerin histopatolojik özellikleriKronik viral hepatitlerin hepsinin ortak özellikleri şunlardır:
Bunların şiddetine ve birbirine oranına göre, lezyonun gidişi değerlendirilebilir. Portal alan-parankim sınırındaki nekroz (güve yeniği nekrozu), kronik hepatitin aktif formlarının hafiflerden (persistan hepatit) ayrılmasında önem taşır. Köprüleşme nekrozu ise, fibrozisi gündeme getirdiği ve karaciğerdeki asiner düzeni kalıcı biçimde bozduğu için, ağır bir tablonun göstergesidir. Belirgin köprüleşme nekrozu, hızla siroza gidildiğinin habercisidir. Portal alanlar dışında (parankimde) yoğunlaşan bir infiltrat, klinik olarak yüksek enzim değerleri ile birlikte olsa bile, tek başına kötü gidiş habercisi olmayabilir. Kronik hepatitlerin kesin tanısında ve hastaların izlenmelerinde biyokimyasal ve serolojik değerler yeterince güven verici değildir; en önemli verileri, tekrarlanan biyopsiler sağlar. Kronik HCV enfeksiyonunun karakteristik özelliği, klinik ve biyokimyasal bulguların zaman içinde dalgalanma göstermesidir (fluktuan seyir). Bu durum histopatolojik bulgulara da yansıyabilir. Biyopsilerde;
HBV enfeksiyonu olgularında, hepatositlerin sitoplazmalarında aşırı miktarda HBsAg üretimine bağlı olarak buzlu cam görünümü saptanabilir. Ayrıca, HBV ve HCV ile ilgili değişik antijenler immünohistokimyasal yöntemlerle hepatositlerin çekirdek veya sitoplazmalarında gösterilebilir. Kronik hepatit türlerinin hem birbirlerinden, hem bu görünüme yol açabilen diğer hastalıklardan ayırt edilmeleri son derece önemlidir. Otoimmün olgularda immünsupresyon, viral olgularda interferon tedavisi, ilaca bağlı olgularda ise ilacın kesilmesi gibi farklı yöntemler denenebilir. Özellikle uzun süreli ilaç kullanımı olan hastalarda ilaç hepatotoksik olmasa bile ilaca bağlı kronik hepatit olasılığı akılda tutulmalıdır. Tedavinin gecikmesi, siroz ve diğer komplikasyonların önlenebilmesi olasılığını azaltacaktır. Otoimmün HepatitHistopatolojik olarak, plazma hücrelerinin ağırlıklı olabildiği bir infiltrat dışında, kronik viral hepatitlerden hemen hiçbir farkı olmayan bu tablodur. Hastaların çoğu (özellikle Tip II olgularda) kadındır. Viral belirleyiciler bulunmaz. Serum IgG düzeyi yüksek olabilir; otoantikorlar saptanabilir. Çoğu olguda, başka otoimmün hastalıklar da birliktedir. Bu tablonun kronik viral hepatitlerden ayırt edilmesi, steroid tedavisine iyi cevap alınabildiği için önemlidir. Serumda saptanan otoantikorların türüne göre değişik tipler ayırt edilmektedir:
Alkolik Karaciğer HastalığıUzun süre ve aşırı miktarlarda etil alkol alanların bir kısmında karaciğer zedelenmesi bulguları ortaya çıkar. Bunların en hafif biçimi yağlı değişiklik, daha ağırı steatohepatitis ve en ağırı alkolik sirozdur. Aşırı miktarda alkol ve uzun süre gibi kavramların sayısal olarak belirlenebilmesini güçleştiren en önemli etken, kişilerin alkolden etkilenme derecelerinin büyük farklılık gösterebilmesidir. Eş miktarlarda alkol, bir kişinin tüm koordinasyon yeteneklerini ortadan kaldırabilirken, bir başkasında hiçbir fark edilir değişiklik oluşturmayabilir. Ancak, alkolizm ile birlikte olan kötü beslenmenin karaciğer zedelenmesi olasılığını çok artırdığı; hatta, zedelenmeden aslında bu beslenme bozukluğunun sorumlu olduğu düşünülmektedir. Aynı miktar ve süre alkol kullanan kadınlarda, zedelenme olasılığı erkeklerden daha yüksek, hastalığın seyri de biraz daha ağırdır. Alkolik yağlı karaciğerAlkolü metabolize eden en önemli sitoplazmik enzim, alkol dehidrogenazdır (AD). Metabolizasyon, daha az oranda mikrozomal etanol oksitleyici sistem (MEOS) tarafından sağlanır. Alkol dehidrogenazın etkisiyle, ortamdaki hidrojen iyonu konsantrasyonu artar. Bu hidrojenin bir kısmı MEOS'un işleyişinde kullanılır. MEOS'un alkolizm nedeniyle aşırı çalışması, alkolizm olgularında endoplazmik retikulumun ve mitokondrilerin artmasına/irileşmesine neden olur. Yağ asitlerinin normal oksitlenmesi azaldığı ve kolesterol üretimi arttığı için, hepatositlerin sitoplazmalarında nötral yağ birikmeye başlar. Aşırı alkol alımından sonraki iki gün içinde oluşabilen bu durum, kendi başına zararsız ve alkol bırakılırsa geçicidir. Yağlı değişiklik, hepatosit sitoplazmalarında iri vakuoller halinde görülür. Alkoliklerde yağlanma nedeniyle karaciğerin ağırlığı 3-4 kilograma çıkabilir. Tek başına yağlı değişiklik, karaciğerin işlevleri üzerinde olumsuz bir etki yapmaz. Ancak, kronik alkoliklerde yağlı değişiklik, çoğu kez vitamin eksikliği gibi başka organik sorunlar ile birliktedir; "tek başına" değildir. Alkolik hepatitisAlkolik hepatit, hemen herkesçe "aşırı" alkol aldığı söylenebilecek insanların yaklaşık üçte birinde ortaya çıkar. Bunların da üçte bir kadarında siroz görülür. Genellikle yağlı değişikliğin üzerine eklenen alkolik hepatitte, hepatositlerde "balonlaşma" ve parankimde polimorf lökosit toplulukları görülür. Bazı hepatositlerin sitoplazmalarında Mallory cisimciklerinin (alkolik hıyalin) görülmesi tipiktir. Parlak kırmızı topaklar biçimindeki bu yapılar, dejenere sitokeratin ve ubiquitin moleküllerinden oluşur. Işık mikroskobu ile bile fark edilebilecek boyutlarda (1-7 mikrometre) mitokondriler de görülebilir. Etil alkol, mitokondri zehiridir. Tüm bulgular perivenüler alanlarda daha belirgindir. Bunlardan daha önemli olanı, hepatositleri teker teker çevreleyen kollagen liflerinin ortaya çıkmasıdır. Perisellüler fibrozis olarak adlandırılan bu durum, hem hepatositlerin kaybedilmesine hem de zamanla karaciğerin normal mikroanatomik ilişkilerinin ortadan kalkmasına neden olarak siroza giden yolu açar. Bu süreçte sinusoidlerde bulunan Ito hücreleri de yer alır. Yoğun portal inflamasyon, viral hepatitlerin aksine, beklenen bir bulgu değildir. Ancak, alkoliklerde sık görülen pankreas ve safra yolu zedelenmeleri eklendiğinde, portal alanlarda da polimorf lökositler izlenebilir ve duktuler proliferasyon ortaya çıkabilir. Alkolik hepatitin klinik bulguları diğer hepatitlerden çok farklı değildir. Tanımlanan tüm morfolojik bulgular obesiteye veya diabetes mellitusa bağlı olarak görülebilecekleri gibi, idiyopatik de olabilirler. Bu tablolar non alkolik steatohepatit olarak adlandırılmaktadır. Bunlarda da siroz gelişmesi riski (%10 kadar) vardır. Alkolik sirozAlkolik siroz, yıllarca aşırı miktarda alkol alan kişilerde alkolik hepatit ataklarını izleyerek yavaş yavaş ortaya çıkabilir. Ancak, siroz oluşması için daha önce mutlaka semptomatik olunması veya mutlaka alkolik hepatit geçirilmesi gerekli değildir. Alkolik siroz, belirgin bir inflamatuar infiltrasyon olmadan, sinsice ilerleyen perisellüler / perivenüler fibrozisi izleyerek de oluşabilir. Lezyonun bu dönemde yakalanması ve alkol tüketilmesinden vazgeçilmesi ile sirozun gelişmesi yavaşlatılabilir veya durdurulabilir. Alkolik siroz, diğer sirozlara göre daha yavaş ilerlediği için, siroz oluştuktan sonra bile, alkol tüketiminin azaltılması çok yararlı olabilir. Alkolik siroz, çoğu kez yağlanmayla birliktedir. Bu nedenle, karaciğer başlangıçta normalden büyük ve sarı renklidir. Artan bağ dokusu ile "mikronodüler" paternde bir siroz oluşur. Bu dönemde karaciğer artık granüler görünümdedir ve küçülmüştür. Siroz Nedenleri ve Genel ÖzelliklerSiroz, karaciğerin diffüz olarak fibrozis, nodül oluşumu ve rejenerasyon göstermesi ile karakterli geri dönüşsüz bir lezyonudur. Hepatositlerin ölümüne yol açan ve uzun süren süreçler, fibrozis ve rejenerasyonla birlikte olduklarında siroz ortaya çıkar. Sirozun oluşma hızı ve seyri, etyolojiye göre değişiklik gösterir. Ölüm, hepatosellüler yetmezliğe ve/veya portal hipertansiyona bağlı olabilir. Bu hastalarda hepatosellüler karsinoma riski de artmıştır. Siroza neden olan durumlar şöyle sıralanabilir:
Nodüller, milimetrik boyuttan santimetrelerce çapa kadar ulaşabilirler. Nodüllerin içinde terminal ven benzeri yapılar ve anormal portal alanlar bulunabilir. İğne biyopsileri, alınan örneğin özelliğine bağlı olarak, siroz tanısı koydurucu olabilecekleri gibi, bu açıdan yetersiz de olabilirler. Özellikle, sirotik nodüllerin santimetrelerce çapa ulaştığı ve hastalığın aktivite derecesinin düşük olduğu durumlarda, karaciğer iğne biyopsisi ile siroz olasılığını değerlendirmek mümkün olamayabilir. Patolojik ÖzelliklerKaraciğer başlangıçta büyümüş olsa bile, zamanla küçülür ve ağırlığı 1 kg'ın altına iner. Organın yüzeyi parlak ve düzgün değil, nodüler-granüler görünümlüdür. Kesit yüzünde de nodülarite görülür. Histolojik olarak, asiner yapı bozulmuştur. Parankim, fibröz bantlarla çevrili nodüllere ayrılmıştır. Portal alanlar ile terminal venüllerin birbirleriyle ilişkileri bozulmuştur; bu yapılar fibröz bantlarla birleşmiş olabilir. Sirotik nodüllerde değişik derecelerde rejenerasyon izlenir. Fibröz septumlar üzerinde lenfositler ve diğer inflamatuar hücreler bulunabilir. Fibröz bantlarla parankimin birbirine yaslandığı alanlarda nekrozun ve inflamatuar hücre infiltrasyonunun bulunuşu sirozun "aktif" olduğunu, hepatosit nekrozunun sürdüğünü gösterir. Ancak, yerleşmiş bir siroz tablosunda inflamasyon ve nekroza hemen hiç rastlanmaması da mümkündür (inaktif siroz). Sirozların morfolojik bulguları genellikle tümüyle nonspesifiktir; morfolojik inceleme ile etyolojik tanı konulması çoğunlukla olanaksızdır. Ülkemizde sirozun en sık görülen nedeni viral hepatitlerdir. Burada siroz konusunda anlatılan genel kavramlar, "posthepatitik" veya "postnekrotik" olarak adlandırılan bu sirozlar için de geçerlidir. SınıflandırmaNodüllerin çoğunun 3mm kadar çapta olduğu sirozlara mikronodüler, diğerlerine makronodüler denilebilir. Başlangıç dönemlerinde alkolik ve biliyer sirozlar ile Wilson hastalığında oluşan siroz mikronodüler olabilirlerse de, ilerlemiş sirozlar (rejenerasyon nedeniyle) genellikle makronodülerdir. Yukarıdaki tabloda yer alan etiyolojik tanılar ancak hasta ile ilgili tüm klinik bilgilerin birlikte değerlendirilmesiyle konulabilir. Örneğin, 20 yaşındayken bir kan transfüzyonu ile HCV enfeksiyonuna yakalanan, izlendiği 10 yıl boyunca karaciğer fonksiyon testleri zaman zaman bozulan ve birkaç yıl önceki karaciğer iğne biyopsisinde kronik (aktif) HCV hepatiti saptanan bir hastadaki siroz "posthepatitik ve HCV'ye bağlı" kabul edilir. Bu kadar ayrıntılı bilgilerin her hastada elde edilebilmesinin güçlüğü yüzünden; çok sayıda siroz, nedeni bilinmeyenler ("kriptojenik") sınıfında yer almaktadır. PatogenezTemel olarak üç süreç söz konusudur:
Sirozun klinik bulguları ve komplikasyonlarSirozun belirti ve bulgularından temel olarak portal hipertansiyon, veya hepatosellüler yetersizlik sorumludur. Biliyer SirozSafra kanallarının hastalığı nedeniyle oluşan kolestazın karaciğer parankiminde zedelenmeye yol açması kaçınılmazdır. Bu zedelenmenin uzun sürdüğü durumlarda, özel bir siroz türü olan "biliyer siroz" gelişebilir. Daha çok ekstrahepatik safra yollarındaki darlık ve tıkanıklıkların neden olduğu tip, "sekonder" olarak adlandırılırken; otoimmün özellikler gösteren bir diğer tip "primer" olarak adlandırılır. Sekonder biliyer sirozKaraciğer içi veya dışı safra yollarının inflamasyon, fibrozis ve taş hastalığı gibi nedenlerle daralması sonucunda ve yıllar içinde oluşur. Özellikle perivenüler (3. alan) hepatositlerlerde ve Kupffer hücrelerinde safra birikir. Safra birikimi inflamatuar bir reaksiyonu uyarır. Portal alanlar genişler, ödemli bir görünüm alır. Lenfositler ve plazma hücrelerinin yanısıra, özellikle safra epiteli üzerinde, polimorf lökositler görülür. Kolanjit olarak adlandırılan bu durum, tipiktir. Duktuslar çevresinde fibrozis oluşur ve bu zamanla yayılır. Hepatosit zedelenmesi ve fibrozisin süregitmesiyle, başlangıçta mikronodüler olan bir siroz oluşur. Bu dönemde karaciğer büyümüştür ve safra stazı nedeniyle sarı-yeşil renktedir. Sekonder biliyer siroz her yaşta görülebilir. Süt çocuklarında ve çocuklarda, safra yollarının doğumsal darlıklarında ve diğer bazı hastalıklarında sekonder biliyer siroz gelişebilir. Primer biliyer sirozKadınlarda erkeklere göre çok daha fazla (1:6 - 1:9) görülen ve 40 yaşlarında sinsice başlayan bu hastalıkta başlangıçta kaşıntı dışında hiç bir bulgu olmayabilir. Giderek artan bir sarılık görülebilir. Serum alkalen fosfatazı ve kolesterol çok yükselebilir. Karaciğer büyüktür. ALT ve AST düzeyleri göreceli olarak daha az yüksektir. Karaciğer yetmezliği ve portal hipertansiyon aylar-yıllar içinde ortaya çıkar. Ana safra yolları sağlamdır; hastalık, safra yollarının ince intrahepatik dallarını tutar. Hastalığın en karakteristik özelliklerinden biri, serumda otoantikorların saptanmasıdır. Bunlar içinde antimitokondrial antikorların (özellikle M2) ayrı bir yeri vardır. Bu antikorlar olguların %90'dan çoğunda saptanabilirler. Hastalarda diğer organ sistemlerini tutan otoimmün hastalıklar da sık görülür. Histopatolojik olarak, hastalık bulguları karaciğerin bir alanından diğerine farklılık gösterebilir. Komşu iki portal alandan biri diğerine göre çok değişik bulgular sergileyebilir. Temel olarak; portal alanda yoğun inflamatuar hücre infiltrasyonu, granulomlar ve safra kanalliküllerinin yıkımı ile karakterli lezyonlar izlenir. Zamanla, yıkılan safra kanalları nedeniyle oluşan kolestazın da katkısıyla hepatosit zedelenmesi ve fibrozis eklenir. Hastalığı,
Hastalığın başlangıç dönemlerinde klinik olarak tanısı (antimitokondrial antikor yönünden araştırma yapılmadan) zordur. Bu dönemlerdeki histopatolojik bulgular da diğer kronik hepatitlerdekilerden çok farklı değildir. Ancak, 40 yaşlarında, uzun süredir kaşıntısı olan, serum alkalen fosfataz düzeyi normalin üzerinde ve M2 otoantikoru pozitif bulunan bir kadın hastada; kronik viral hepatitleri andıran portal inflamasyon, granulomlar,safra kanalını döşeyen epitel hücrelerinde zedelenme ve duktuler proliferasyon ile karakterli bir tablo tanı koydurucu olabilir. Primer sklerozan kolanjitDaha çok erkeklerde görülen (2:1 - 4:1), sıklıkla (%70) inflamatuar bağırsak hastalığına eşlik eden; karaciğer içi ve dışı safra yollarının kronik, süpüratif olmayan bir inflamasyona bağlı olarak yıkılması ile karakterli bir hastalıktır. Histopatolojik olarak, özellikle büyük portal alanlarda lenfositik infiltrasyon, safra kanalı epitelinde atrofi ve konsentrik lameller halinde periduktal fibrozis izlenir. Hastalar belirtisiz olabilecekleri gibi, yorgunluk, kaşıntı ve sarılık gibi yakınmalarla da gelebilirler. Etkilenen safra yolları normal iğne biyopsisi ile ulaşılan alanların uzağında (derinde) olabileceği için, tanıda özel radyolojik incelemelerin önemi vardır. Transplantasyon dışında yüz güldürücü tedavisi olmayan bu hastalık, zamanla biliyer siroz oluşturur. Kolanjiyosellüler karsinoma riski de artmıştır. Diğer Siroz TürleriSiroza yol açan nedenlerin bir kısmı hiçbir zaman anlaşılamayabilir (kriptojenik siroz). Ancak, aslında doğumsal hastalıklar arasında olmalarına rağmen, karaciğerde süregiden bir zedelenmeye neden olarak siroz oluşturan bazı hastalıklar dışlanmadan bir sirozun "nedeni bilinmeyenler" sınıfına sokulmaması gerekir. Bu hastalıkların siroz öncesi dönemleri genellikle akut ve/veya kronik hepatitlerdekine benzer morfolojik özellikler gösterir. Sirozun yerleşmesinden sonraki morfolojik bulgular ise etyolojiyi aydınlatmaya yardımcı nitelikte olmayabilir. HemokromatosisPrimer (herediter) ve sekonder türleri vardır; vücutta aşırı miktarda demir birikimi asıl sorundur. Vücutta normalde 2-6 gm kadar demir bulunur; bunun 0.3-0.5 gm kadarı karaciğerde, hepatositlerin sitoplazmalarındadır. Primer hemokromatosis, 6ncı kromozomun kısa kolu üzerindeki bir genin bozukluğuna bağlı resesif geçişli bir hastalıktır; erkeklerde daha sık (4:1 - 7:1) görülür. Hastaların önemli bir kısmında HLA-A3 doku uygunluğu antijeni saptanır. Homozigotluğun Kuzey Avrupa ülkelerinde her 220 kişiden birinde görüldüğü bildirilmiştir; bu sıklığın genellikle 500'de 1 olduğu söylenebilir. Normalde demir emilimi ve atılımı sıkı bir metabolik kontrol altındadır; gereksinme yüksek bile olsa demir emilimi ağızdan alınan miktarın yalnızca küçük bir kısmı ile sınırlıdır. Primer hemokromatosisde bu düzenek bozulmuştur; doğumdan başlayarak vücuttaki demir miktarı giderek artar ve artan demir pek çok diğer organın yanısıra karaciğerde de birikir. Erişkin erkeklerde ve postmenopozal kadınlarda semptomatik hale gelen hastalıkta; vücuttaki demir miktarı 20 gm'ın üzerindedir. (Kadınlarda, adet gördükleri sürece aşırı demir birikiminin zararlı etkilerinden büyük ölçüde korunurlar). Birikim, hepatositlerde, kalp kası hücrelerinde, pankreasta ve ayrıca vücuttaki pek çok endokrin hücrede olur. Hastalar;
Sekonder hemokromatosis olgularında ise; birikim, başlangıçta sinusoidal endotel hücreleri ve Kupffer hücrelerindedir; zamanla hepatositlerin sitoplazmalarında da görülür. Biriken demirin önemli bir kısmı hemosiderin yapısındadır ve Prusya mavisi reaksiyonu ile parlak mavi renkte granüller halinde izlenir. Ancak, karaciğerdeki demir miktarının sağlıklı biçimde değerlendirilebilmesinin tek yolu, karaciğerden alınacak bir doku örneğinin biyokimyasal veya başka yöntemlerle incelenmesiyle her gram (kuru) karaciğer dokusundaki demir miktarının saptanmasıdır. (Normalde bu değer 1.000 mikrogram/gm'ın altındadır. Hastalarda 10.000 mikrogram/gm'ın üzerinde değerler saptanır. Nekroz ve fibrozis, 20.000 mikrogram/gm'ın üzerinde değerlerde görülür). Klinik olarak, hepatomegali, karın ağrısı, deride pigmentasyon artışı, diabetes mellitus, aritmiler, artropatiler saptanabilir. Plazma demirinin artmış olmasının tanı açısından tek başına çok değeri yoktur. Bu nedenle; tanı, daha güvenilir ölçütlere dayandırılmalı; serum ferritin düzeyi ve demir bağlama kapasitesi değerlendirilmelidir. Karaciğer biyopsilerinde de, özellikle siroz geliştikten sonra, fazlaca demir olmayabilir. Wilson HastalığıOn üçüncü kromozom üzerindeki bir genin bozukluğuna bağlı, seyrek görülen (1:200.000) otozomal resesif bir bakır metabolizması bozukluğudur. Özellikle karaciğer, beyin, gözler ve böbreklerde bakır birikir. Beyindeki birikim lentiküler nükleuslarda belirgin olduğundan, hastalık hepatolentiküler dejenerasyon olarak da adlandırılır. Bağırsaklardan emilen bakırın tümü karaciğerde serüloplazmin üretiminde kullanılır. Atılım da safra yoluyladır. Wilson hastalığında, seruloplazmin üretimi ve safra ile atılım bozulmuştur. Hasta yaklaşık 5 yaşına geldiğinde serbest bakır artık hepatositlerden taşmaya ve dolaşıma geçmeye başlar. Hemolitik anemi ve diğer organlardaki birikim bundan sonra ortaya çıkar. Serum bakır düzeyi değişkendir; seruloplazmin düzeyi düşük, idrarla bakır atılımı artmıştır. Karaciğerdeki morfolojik bulgular birikimin derecesine bağlı olarak, hafif derecede yağlı değişiklikten akut hepatite, kronik hepatitten siroza kadar değişkenlik gösterir; nadiren masif nekroz (fulminan hepatit) de görülür. Mallory cisimciklerine sıkça rastlanır. Bakır birikimi belirgin olduğunda, "rhodanine" veya "rubeanik asit" yöntemleri ile bakırın boyanması mümkündür. Daha yaygın kullanılan "orcein" yönteminde ise, bakıra bağlı proteinler boyanır. Karaciğer dokusunda gram başına 250 mikrogramın üzerinde miktarlarda bakır saptanır (normali 30-40 mikrogram/gm). Nörolojik belirtilerden, nöronların toksik zedelenmeyle ölmeleri sorumludur. Nörolojik bulgusu olan hastaların hemen hepsinde korneadaki Desçemet membranında da birikim olur. Özel oftalmoskopik yöntemler ile saptanan bu birikime "Kayser-Fleischer halkası" denir. Hastalar, en sık olarak çocukluk çağında veya genç erişkinlik döneminde karaciğer hastalığı bulguları ile gelirler. Bu yüzden, çocuklarda bir kronik karaciğer hastalığı ile karşılaşıldığında, Wilson hastalığı olasılığı da akla gelmelidir. Ancak, klinik bulgular çok değişkendir ve hem daha ileri yaşlarda ortaya çıkabilir, hem de pek çok başka organın hastalıklarını taklit edebilir. Hastalığın ilerlemesini engellemede penisilamin gibi bakır bağlayıcı ajanlar kullanılır. Karaciğer transplantasyonu tam tedavi sağlar. a-1 Antitripsin EksikliğiAlfa-1 antitripsin, hepatositler ve makrofajlar tarafından üretilen bir akut faz proteinidir; bakteriyel proteazların dokuları zedelemesini engellemede işe yarar. Bu molekülün üretimi 14. kromozom üzerindeki bir gen çifti tarafından kodominant olarak düzenlenir. İnsanlarda en sık rastlanan (normal) fenotip PiMM olarak adlandırılır . PiZZ olarak adlandırılan grupta, alfa-1 antitripsin düzeyi çok düşüktür. Hastalık tablosu oluşturmayan anormal fenotipler olduğu gibi, çok ağır seyirli fenotipler de (Pi null gibi) vardır. PiZZ fenotipli olguların da yalnızca bazılarında hastalık tablosu oluşur. PiSZ, PiMZ ve PiFZ fenotipli hastalar da vardır. PiZZ olgularda alfa-1 antitripsin molekülünde tek bir aminoasit kusurlu üretilmiştir; bu kusur molekülün taşınmasını bozduğu için, anormal protein hepatositlerde birikir. Biriken molekül toksik değildir. Hepatositlerin niçin zedelendiği ve sirozun nasıl geliştiği anlaşılamamıştır. Özellikle periportal hepatositlerde, periodik asit-Schiff (PAS) yöntemiyle kırmızı boyanan ve boyanması diastaz enzimi ile giderilemeyen (glikojen olmayan) topakçıklar birikir. Portal inflamasyon, kronik hepatitlerden ayırt edilemeyecek düzeyde olabilir. Güve yeniği nekrozu ve Mallory cisimcikleri de görülebilir. Hastalık neonatal hepatit oluşturabilir. Daha ileri yaşlarda akut ve kronik hepatit tablosu oluşabilir. PiZZ erişkinlerin %2-3 kadarında karaciğerdeki lezyonun derecesinden bağımsız olarak hepatosellüler karsinoma görülür. Çok ağır seyreden olgularda transplantasyon gereklidir. Gebelikte Görülen Karaciğer HastalıklarıHepatitler konusunda belirtildiği gibi, HEV enfeksiyonu, gebelikte yüksek mortalite ile seyreder. Ayrıca, gebelik sırasında görülen, östrojen düzeylerine bağlı olduğu düşünülen ve etkilenenlerin her gebeliğinde ortaya çıkabilen bir intrahepatik kolestaz tablosu da vardır. Belirtiler, son üç ayda kaşıntı ve sarılık biçiminde ortaya çıkar. Serum alkalen fosfatazı yükselir. Çoğu olguda anne ve çocuk açısından bu duruma bağlı bir risk söz konusu olmaz. Preeklampsi-eklampsi (gebelik toksemisi)Preeklampsi, gebeliklerin %7-10 kadarında görülen, annede hipertansiyon, proteinüri, periferal ödem, pıhtılaşma bozuklukları ve değişik derecelerde "yaygın damar içi pıhtılaşma" ile karakterli bir durumdur. Eklampsi daha seyrek görülür, daha ağırdır ve bu tabloya konvulsiyonların katılmasıyla tanınır. Karaciğerdeki bulguların temelini pıhtılaşma (sinusoidal fibrin birikimi) ve iskemi (koagülasyon nekrozu) oluştur. Bulgular periportal alanda (1. alan) belirgindir. Portal alanlar çevresinde başlayan kanamalar çok ağır olgularda yaygınlaşıp kapsül altında hematomlara neden olabilir; kapsülün yırtılmasıyla karın içine de kanama olabilir. Karaciğer biyopsisi risklidir. Tedavi için gebeliğin sonlandırılması gerekebilir. Akut karaciğer yağlanması (acute fatty liver of pregnancy)Gebeliğin son üç ayında görülen, asemptomatikten ölümcüle kadar değişen derecelerde ve preeklampsi/eklampsi ile birlikte olabilen bir durumdur. Karaciğer yetmezliği ve nörolojik bozukluklar oluşturabilen bu sendromun tanısı için biyopsi gereklidir. Biyopsinin, pıhtılaşma bozuklukları başlamadan yapılması çok önemlidir. Birlikte olabildiği eklampside, karaciğer biyopsisinin çok tehlikeli olabileceği dikkate alındığında, biyopsi kararının ne kadar güçleşebileceği anlaşılır. Morfolojik olarak, Reye sendromundakine benzer "mikroveziküler yağlı değişiklik" izlenir. Rutin histopatolojik kesitlerde güçlükle değerlendirilebilen bu bulgu, Sudan karası ve Oil red-O gibi özel boya yöntemleriyle daha kolay gösterilir. Elektronmikroskobik olarak, değişik hücre organellerinde ve özellikle mitokondrilerde zedelenme saptanır. Kesin tedavi için gebeliğin sonlandırılması gerekir. Tümörler ve Tümör Benzeri LezyonlarNodüler hiperplazilerFokal nodüler hiperplazi, ortasında yıldızsı biçimli bir sıkatris bulunan, birkaç santimetre çapında, çevre karaciğer dokusundan daha soluk görünümlü tek bir nodüldür. Fibröz alanlarda inflamatuar hücre infiltrasyonu ve safra kanalikülü proliferasyonu görülür. Lezyon, gençlerde ve kadınlarda sıktır; diğer tümörlerden ayrılması sorun yaratabilir. Malignite gelişmesi ile ilgisi yoktur. Nodüler rejeneratif hiperplazi, tüm karaciğere yayılmış, hiperplastik nodüler yapılarla karakterlidir. Fibrozis olmayışı ile sirozdan ayrılır. Sirotik olmayan portal hipertansiyonların önemli bir kısmını oluşturan bu lezyona kronik iskeminin neden olduğu düşünülmektedir. AdenomalarHepatosellüler adenoma, hemen yalnızca oral kontraseptif kullanan genç kadınlarda görülen; hepatosellüler karsinoma ile klinik, radyolojik ve histopatolojik olarak karıştırılabilen bir lezyondur. Travma sonrası veya gebelik sırasında kanamaya neden olabilir. Genellikle kapsüle yakın kısımlarda yerleşen ve çapı 30 santimetreyi bulabilen bu lezyon, çoğunlukla yeşile çalan renkli (safra üretimi nedeniyle), aşırı damarsal yapılı ve çoğu kez kapsüllüdür. Trabeküller halinde dizilen, normal hepatositlere benzeyen hücrelerden oluşur; ancak, lezyonun içinde portal alanlar ve safra kanalcıkları bulunmaz. Safra kanalı adenomaları, daha çok hamartoma olarak kabul edilen lezyonlardır. Tesadüfen farkedilen bu lezyonlar 1 santimetreden küçük çaplı ve kapsül altı yerleşimli olurlar. Fibröz bir stroma üzerinde prolifere safra kanalcıkları izlenir; safra görülmez. Hepatosellüler karsinomaDünyadaki en yaygın kanserlerden biridir. Batılı toplumlarda değişik nedenlere bağlı sirozların komplikasyonu olarak ileri yaşlarda; az gelişmiş toplumlarda ise HBV ve HCV enfeksiyonu ile aflatoksin gibi karsinojenlere bağlı olarak (siroz gelişmeden de) hemen her yaşta görülür. HBV enfeksiyonu anneden çocuğa geçtiğinde, çocukta genç yaşlarda hepatosellüler karsinoma gelişmesi olasılığı çok yükselir. HBV ve HCV'nin karsinojenik virüsler olduğu düşünülmemektedir; viral enfeksiyonun hücreleri karsinojenik etkilere açık ve duyarlı duruma getirdikleri görüşü ağırlıklıdır. Siroz da, rejenerasyonu uyardığı için risk oluşturmaktadır. Kendine özgü bir klinik görünümü olmayan hepatosellüler karsinoma, hepatosellüler yetersizlik ve/veya portal hipertansiyon bulgularını oluşturabilir. Tümör, tek nodül halinde olabileceği gibi, farklı büyüklüklerde nodüller biçiminde veya yaygın infiltratif de olabilir. En sık görülen, tek nodüllerdir. Yumuşak kıvamlı ve orta kısımları nekrotik olabilen tümör dokusunun rengi safra üretimi nedeniyle yeşile çalabilir. Çoğu tümörde farklılaşma derecesi iyidir ve hücreler normal hepatositleri andıran görünümdedirler. Tümör hücreleri kordonlar veya asiner/psödoglandüler yapılar oluşturabilir ve safra pigmenti içerebilirler. Stroma, genellikle çok azdır. Tümörün çevreye yayılması, büyük damarların lümenini doldurması sık görülen bulgulardır. Metastazlar, komşu lenf düğümlerinde ve akciğerlerde görülür; ancak, hastaların pek azı bu metastazların ortaya çıkmasına yetecek süre yaşayabilirler. Ortalama yaşam süresi 6 ay kadardır. Ölüm; kaşeksi, varis kanaması, hepatik koma veya nadiren tümörün yırtılmasıyla oluşan kanamalarla gelir. Tanıda, radyolojik görüntüleme yöntemlerinin (özellikle bilgisayarlı tomografi) önemli rolü vardır. Olguların çoğunda serum alfa fetoproteininin 10ng/ml'nin üstünde olması da değerli bir bulgudur. Klinik, radyolojik ve biyokimyasal olarak hepatosellüler karsinoma düşünülen olgularda, bu tanının ince iğne aspirasyon sitolojisi veya iğne biyopsisi ile doğrulanması gerekir. Tedavi, küçük ve çevreye yayılmamış tümörlerde, rezeksiyon veya transplantasyon biçimindedir. Tedavi şansı veren tümörler hastaların pek azında bulunur. HBV enfeksiyonunun yaygınlığının aşılama yoluyla azaltılmasıyla, hepatosellüler karsinoma sıklığının da azalacağı düşünülmektedir. Hepatosellüler karsinoma, tümörün büyüklüğüne ağırlık verecek biçimde evrelenebileceği gibi, karaciğer fonksiyonlarına ağırlık verecek biçimde de evrelenebilir. TNM sistemine göre, tümör çapı 2 cm'den düşük ve damar invazyonu olmayan olgular evre 1 olarak kabul edilir. Bu koşula uyan az sayıda olgu vardır. Karaciğer fonksiyonlarına göre yapılan evrelendirme, aşağıdadır:
Evrelendirme (Okuda ve ark., 1985): Ölçütler
Hepatosellüler karsinomanın özel bir tipi olan fibrolamellar varyantta, fibriler kollagenöz bir stroma bulunur. Bu tümör, daha genç yaşlarda görülür, HBV ve HCV enfeksiyonları ile ilişkisizdir, prognozu diğer tiplerden daha iyidir. Kolanjiyosellüler karsinomaHepatosellüler karsinomaya göre çok daha seyrektir. Etiyolojisi ve patogenezi hepatosellüler karsinomadan farklıdır. Sirozla, HBV ve HCV enfeksiyonları ile ilşkisi gösterilmemiştir. Opistorchis sinensis isimli safra yolu paraziti ile oluşan enfeksiyonlar ve primer sklerozan kolanjit bu tümörün oluşması için risk faktörleridir. Gastrointestinal sistemdeki diğer adenokarsinomalara benzer histopatolojik özellikler gösterir. Desmoplastik bir stroma üzerinde, düzensiz glandüler yapılar oluşturan atipik epitel hücreleri izlenir. Epitel hücrelerinin sitoplazmalarında ve çevreledikleri lümenlerde müsin görülebilir. Safra görülmez. Kan yoluyla yaygın yayılım yapan bu tümörün de prognozu kötüdür; hastaların çoğu 6 ay içinde kaybedilir. Diğer tümörlerHemangiomalar, karaciğerin en sık görülen iyicil tümörleridir. Genellikle kavernöz yapıda ve kapsül altına yakın yerleşimli olurlar; diğer kitle lezyonlarından ayrılmaları gerekir. Hepatoblastoma, sonunda "blastoma" eki bulunan diğer pek çok tümör gibi, çocukluk çağında görülür. Embriyonal karaciğer dokusunu taklit edebilen, sarkomatöz alanlar içerebilen malign bir tümördür; prognozu kötüdür. Angiosarkoma, histopatolojik olarak diğer doku ve organlarda görülenlerden farklı değildir. Yıllar önce kullanılan "Thorotrast" adlı bir radyolojik kontrast maddenin kullanımından yıllar sonra bu tümörün oluştuğu dikkati çekmiştir. Arsenik ve vinil klorid (monomer) ile de ilişkili olan ve kimyasal karsinogenezin dikkat çekici bir örneğini oluşturan bu tümör nadirdir. Yerel ve kan yoluyla yayılım hızla oluşur; hastalar 1 yıl içinde kaybedilir.
Siteden beklentilerinizi ve bu yazı hakkında görüşlerinizi yazabilirsiniz:
patoloji
|
